福美司坦 | 566-48-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: 福美司坦
• 中文别名: 福美坦；4-羟基雄甾烷-4-烯-3,17-二酮；4-羟基雄烯二酮；福美斯坦；4-雄烯-4-醇-3,17-二酮
• 英文名称: 4-hydroxyandrost-4-ene-3,17-dione
• 英文别名: formestane；(8R,9S,10R,13S,14S)-4-hydroxy-10,13-dimethyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione
• CAS: 566-48-3
• 化学式: C₁₉H₂₆O₃
• 分子量: 302.414
• InChiKey: OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N

物化性质

• 熔点：
  199-202°C
• 比旋光度：
  D20 +181° (c = 7.7 in chloroform)
• 沸点：
  383.44°C (rough estimate)
• 密度：
  1.1189 (rough estimate)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.789
• 拓扑面积：
  54.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

肝脏代谢。代谢的第一阶段主要是还原性的。产生了还原产物3 beta-羟基-5alpha-雄烷-4,17-二酮和3alpha-羟基-5beta-雄烷-4,17-二酮，并进一步还原。代谢过程中的一个显著步骤是在分子第三个碳上的酮还原。从福美斯坦产生的主要代谢物是4-羟基雄-4-烯-3,17-二酮-4-葡萄糖苷酸。确定的氧化产物是4-羟基雄甾-4,6-二烯-3,17-二酮和4-羟基雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮。在第二阶段，结合反应是多样的，包括硫酸化和葡萄糖苷酸化。4-羟基睾酮，作为福美斯坦的17-羟基化类似物，是在女性尿液中发现的特定代谢物之一。这一发现是在女性口服500毫克福美斯坦后的结果。

Hepatic metabolism. Phase I of metabolism is mainly reductive in nature. The reduction products 3 beta-hydroxy-5alpha-androstane-4,17-dione and 3alpha-hydroxy-5beta-androstane-4,17-dione are produced, and further reduced. A notable step in the process of metabolism is a keto reduction on carbon number three of the molecule. The main metabolite which is produced from formestane is 4-hydroyxyandrost-4-ene-3,17-dione-4-glucuronide. The oxidation products identified were 4-hydroxyandrosta-4,6-diene-3,17-dione and 4-hydroxyandrosta-1,4-diene-3,17-dione. In phase II, conjugation was diverse and included sulfatation and glucuronidation. 4-hydroxytestosterone, the 17-hydroxylated analog to formestane, was identified as one particular metabolite found in women's urine. This finding was the result of an oral administration of 500mg of formestane in women.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

Formestane 口服生物利用度较差，但通过已建立的肌肉内给药途径则可完全生物利用。静脉脉冲给药后的药时曲线下面积（AUC）与肌肉内给药相比没有显著变化。在一项研究中，首次肌肉内给予 Formestane 24-48 小时内，达到了 48.0 +/- 20.9 nmol/l 的 C(max) 值。

Formestane has poor oral bioavailability, but is fully bioavailable when administered via the established intramuscular route. The AUC after an intravenous pulse dose does not vary considerably from that of an intramuscular dose. Within 24-48 h of the first dose of intramuscular formestane, a C(max) of 48.0 +/- 20.9 nmol/l was achieved in one study. [2]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

肾脏消除。95%以上通过尿液排出，小于5%通过粪便排出。

Renal elimination. >95% in urine, <5% in feces.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

Vd = 1.8 L/kg；静脉给药时广泛分布到器官和组织中。

Vd = 1.8 L/kg; widely distributed to organs and tissues when delivered intravenously. [2]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

血浆清除率大约为4.2 L/(h kg)，当通过静脉给药时。在女性中，服用500毫克福美斯坦后，24小时内20%以葡萄糖苷酸形式排出。[1]一种长期代谢物（3beta,4alpha-二羟基-5alpha-雄甾烷-17-酮）可以在90小时内被检测到。更灵敏的技术可能会使检测时间更长，这可能在体育药物检测中有用。[1]

Plasma clearance is approximately 4.2 L/(h kg), when delivered intravenously. In women, following a 500mg dose of formestane, 20% was excreted as glucuronide within the first 24 hours. [1] One long term metabolite (3beta,4alpha-dihydroxy-5alpha-androstan-17-one) can be detected for 90 hours. A longer detection time is possible with more sensitive technology, which may be of utility in sports drug testing. [1]

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  T
• 危险类别码：
  R60
• WGK Germany：
  3
• RTECS号：
  BV8152500
• 安全说明：
  S36/37/39,S45,S53

制备方法与用途

概述

福美司坦（Formestane）是由Ciba-Geigy制药公司研发的第二代芳香化酶抑制剂（Aromatase Inhibitors），于1993年上市。其化学名为4-羟基雄甾-4-烯-3，17-二酮，分子式为C₁₉H₂₆O₃，相对分子质量为302.41，是生理甾体激素雄烯二酮（Androstenedione）的衍生物。福美司坦能够与芳香化酶高度特异性结合，有效阻断内源性雄激素与酶的结合，从而阻止雄激素转化为雌激素，降低血浆内雌激素水平，达到抑制乳腺癌细胞的效果。

临床应用

本药可选择性地抑制芳香化酶，在外周组织和癌组织中阻断由雄激素向雌激素转化的过程，减少体内雌激素水平，进而抑制乳腺癌的生长。福美司坦因特异性高，不会影响肾上腺皮质激素的合成，因此不需要补充糖皮质激素，也不会引起雄激素前体的蓄积。

在III期临床试验中，使用本药的患者中有28%达到客观缓解，26%达到病情稳定。II期临床研究显示，在接受本药作为二线治疗药物的妇女中，平均缓解持续时间为13-33个月，显著优于氨鲁米特和甲地孕酮。

药代动力学

福美司坦与其他芳香化酶抑制剂无交叉耐药性，无氨鲁米特的副作用。口服后胃肠道快速吸收，血药浓度达峰时间约为1～1.5小时，但个体差异较大；肌注后药物可在注射部位缓慢释放。表现为双相消除过程，初始半衰期为2～4天，终末半衰期为5～10天。福美司坦主要在肝脏代谢，并以糖苷酸类代谢产物的形式从尿液中排泄。

注意事项

禁用于绝经前、怀孕及哺乳期妇女。肝肾功能不良者无需调整剂量。驾车或操作机器时应小心，因偶见报告有头昏、嗜睡或昏睡现象。本药不适用于儿童。

化学性质

福美司坦从含水甲醇结晶后熔点为199～202℃；从乙酸乙酯结晶后熔点为203.5～206℃。其UV最大吸收在99.5%乙醇中波长为278nm，ε值为11,030。旋光度[α]₂₀⁺值为+181°（C=7.7，氯仿）。

用途

福美司坦是一种芳香化酶抑制剂，用于治疗进行性乳腺癌；同时也具有雄性激素和同化蛋白类的特性，并用作芳酶抑制药。

生产方法

1. 将雄甾-4-烯-3，17-二酮(Ⅰ)(1.432g，5mmo1)溶于50ml叔丁醇中，在室温下加入38mg（0.15mmo1）四氧化锇的溶液和5ml 35%双氧水。
2. 在室温下搅拌3天后加100ml盐水稀释，用二氯甲烷(2×100m1)提取。提取液依次用100ml盐水、50ml 10%亚硫酸氢钠溶液、50ml 10%碳酸钠溶液和100ml盐水洗。
3. 使用无水硫酸钠干燥，浓缩后剩余物(1.824g)为化合物(Ⅱ)，熔点200～202℃（丙酮）。
4. 将化合物(Ⅱ)溶于10ml甲醇中，加入氢氧化钾(393mg，7mmo1)在3ml甲醇中的溶液，在55℃下搅拌10min。加毕，加入0.3ml乙酸和100ml盐水。
5. 用二氯甲烷(2×100m1)提取合并的液相，浓缩后剩余物经硅胶柱层析（己烷-乙酸乙酯7：3）洗脱，得福美司坦715mg，收率47%，熔点200～202℃（丙酮）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  福美司坦 在 盐酸 、 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌 作用下， 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 反应 12.0h， 以10%的产率得到4-hydroxy-1,4-androstadiene-3,17-dione
  参考文献：
  名称：

  Aromatase inhibitors. Synthesis and biological activity of androstenedione derivatives

  摘要：

  The synthesis and biological evaluation of androstenedione derivatives as inhibitors of estrogen biosynthesis are described. The results show that 4-hydroxy analogues are among the most potent in vitro inhibitors of the series. Esterification of the 4-hydroxy steroids generally reduced activity. Further conjugation of the 3-keto 4-ene system to give 4-hydroxy-4,6-androstadiene-3,17-dione caused more rapid inactivation of aromatase in rat ovarian microsomes than 4-hydroxyandrostenedione. Some compounds exhibited differences in activity when tested for inhibition of human placental microsomes vs. rat ovarian microsomes. The 4-hydroxyandrostenedione derivatives and their nonbulky esters were generally more potent in vitro and in vivo inhibitors than other substituted steroids in the series. Several of the synthesized compounds markedly reduce (50-81%) estrogen levels in rats on proestrus and/or had antifertility action. To date, none of the compounds surpassed the in vivo inhibitory action of 4-hydroxy-4-androstene-3,17-dione or its 4-acetate derivative.

  DOI：

  10.1021/jm00383a017
• 作为产物：
  描述：

  3-hydroxy-5β-androst-2-ene-4,17-dione 在 sodium 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 1.0h， 以80%的产率得到福美司坦
  参考文献：
  名称：

  福美斯坦 5β-环氧化物前体异常环裂解的 X 射线和氘标记研究

  摘要：

  抗肿瘤类固醇福美烷 (4-OHA) 5 的新聚合合成已从 5 α-和 5 β-androst-3-en-17-one 1a 和 1b 的易于获得的差向异构混合物进行，以尝试提高产量改进。对 5 个 α-和 5 个 β-差向异构体 1a 和 1b 应用两步氧化路线，然后进行碱催化异构化，无论是作为混合物还是分开，得到标题化合物 5。从差向异构体 1a 获得了一个有效的过程制备所需的芳香酶抑制剂福美斯坦。差向异构体 1b 导致了相同化合物 5 的形成。此外，1b 也被转化为 5β-羟基雄甾烷-3,17-二酮 12 和雄甾醇-4-烯-3,17-二酮 13，揭示了出乎意料的反应性3 测试版，4 β-epoxy-5 β-androstan-17-one 中间体 6 在与过甲酸的第一个氧化步骤中由 1b 形成。环氧化物 6 的裂解导致了反双轴和反赤道 vic-二醇 7 和 8 以及 1,3-二醇 9。通过

  DOI：

  10.1016/s0039-128x(01)00164-7

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS COMPRISING CDK INHIBITORS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS COMPRENANT DES INHIBITEURS DES CDK ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：UNIV GEORGIA STATE RES FOUND

  公开号：WO2010129858A1

  公开（公告）日：2010-11-11

  Disclosed herein are compounds suitable for use as antitumor agents, methods for treating cancer wherein the disclosed compounds are used in making a medicament for the treatment of cancer, methods for treating a tumor comprising, administering to a subject a composition comprising one or more of the disclosed cytotoxic agents, and methods for preparing the disclosed antitumor agents.

  本文披露了适用作抗肿瘤药剂的化合物，用于治疗癌症的方法，其中所披露的化合物用于制备治疗癌症的药物，治疗肿瘤的方法包括向受试者施用包含一种或多种所披露的细胞毒性药剂的组合物，以及制备所披露的抗肿瘤药剂的方法。
• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。
• COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING CELLULAR ADHESION OR DIRECTING DIAGNOSTIC OR THERAPEUTIC AGENTS TO RGD BINDING SITES
  申请人：Allegro Pharmaceuticals, LLC

  公开号：US20160022763A1

  公开（公告）日：2016-01-28

  Compounds comprising R-G-Cysteic Acid (i.e., R-G-NH—CH(CH 2 —SO 3 H)COOH or Arg-Gly-NH—CH(CH 2 —SO 3 H)COOH) and derivatives thereof, including pharmaceutically acceptable salts, hydrates, stereoisomers, multimers, cyclic forms, linear forms, drug-conjugates, pro-drugs and their derivatives. Also disclosed are methods for making and using such compounds including methods for inhibiting cellular adhesion to RGD binding sites or delivering other diagnostic or therapeutic agents to RGD binding sites in human or animal subjects.

  包括R-G-半胱氨酸（即R-G-NH—CH(CH2—SO3H)COOH或Arg-Gly-NH—CH(CH2—SO3H)COOH）及其衍生物在内的化合物，包括药用可接受的盐、水合物、立体异构体、多聚体、环形形式、线形形式、药物结合物、前药及其衍生物。还公开了制备和使用这类化合物的方法，包括用于抑制细胞对RGD结合位点的粘附或将其他诊断或治疗剂递送到人类或动物主体中的RGD结合位点的方法。
• [EN] BRUTON'S TYROSINE KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2014068527A1

  公开（公告）日：2014-05-08

  Disclosed herein are compounds that form covalent bonds with Bruton's tyrosine kinase (BTK). Methods for the preparation of the compounds are disclosed. Also disclosed are pharmaceutical compositions that include the compounds. Methods of using the BTK inhibitors are disclosed, alone or in combination with other therapeutic agents, for the treatment of autoimmune diseases or conditions, heteroimmune diseases or conditions, cancer, including lymphoma, and inflammatory diseases or conditions. (Formula I)

  本文披露了一种与Bruton's酪氨酸激酶（BTK）形成共价键的化合物。公开了制备这些化合物的方法。还披露了包括这些化合物的药物组合物。公开了使用BTK抑制剂的方法，单独或与其他治疗剂联合治疗自身免疫疾病或症状、异源免疫疾病或症状、癌症，包括淋巴瘤，以及炎症性疾病或症状的方法。 (化学式I)
• [EN] PROCESSES FOR MAKING TRIAZOLO[4,5D] PYRAMIDINE DERIVATIVES AND INTERMEDIATES THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉS DE PREPARATION DE DÉRIVÉS DE TRIAZOLO [4,5 D] PYRIMIDINE ET INTERMÉDIAIRES DE CEUX-CI
  申请人：CORVUS PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2018183965A1

  公开（公告）日：2018-10-04

  Provided herein are, inter alia, methods for making triazolo[4,5]pyramidine derivatives and intermediates thereof that are useful for treating diseases.

  本文提供了制备三氮杂[4,5]吡啶衍生物及其中间体的方法，这些衍生物对治疗疾病有用。