磷酸奥司他韦中间体十一步 | 651324-08-2

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 磷酸奥司他韦中间体十一步
• 中文别名: (3R,4R,5S)-4-N-乙酰基(叔丁基)氨基-5-N,N-二烯丙基氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯单盐酸盐；(3R,4r,5s)-4-n-乙酰基(1,1-二甲基乙基)氨基-5-N,N-二烯丙基氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯盐酸盐
• 英文名称: ethyl (3R,4R,5S)-4-N-acetyl(1,1-dimethylethyl)amino-5-N,N-diallylamino-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexene-1-carboxylate hydrochloride
• 英文别名: (3R,4R,5S)-Ethyl 4-(N-(tert-butyl)acetamido)-5-(diallylamino)-3-(pentan-3-yloxy)cyclohex-1-enecarboxylate hydrochloride；ethyl (3R,4R,5S)-4-[acetyl(tert-butyl)amino]-5-[bis(prop-2-enyl)amino]-3-pentan-3-yloxycyclohexene-1-carboxylate;hydrochloride
• CAS: 651324-08-2
• 化学式: C₂₆H₄₄N₂O₄*ClH
• 分子量: 485.107
• InChiKey: PUBKCMTVXFIUCX-BAUONJEJSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.93
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.69
• 拓扑面积：
  59.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P264,P270,P271,P280,P301+P312+P330,P302+P352,P304+P340+P312,P305+P351+P338,P332+P313,P337+P313,P362,P403+P233,P405,P501
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  室温且干燥

制备方法与用途

(a) 应用：(3R,4R,5S)-4-N-乙酰基(叔丁基)氨基-5-N,N-二烯丙基氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯单盐酸盐主要用作医药中间体。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  磷酸奥司他韦中间体十一步 在 1,3-二甲基巴比妥酸 、 磷酸 、 palladium diacetate 、 三苯基膦 、 三氟乙酸 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 3.5h， 生成 磷酸奥司他韦
  参考文献：
  名称：

  Research and Development of a Second-Generation Process for Oseltamivir Phosphate, Prodrug for a Neuraminidase Inhibitor

  摘要：

  A second-generation manufacturing process from a shikimic acid-derived epoxide to oseltamivir phosphate features a magnesium chloride-amine complex-catalyzed ring opening of the epoxide by tert-butylamine, a selective O-sulfonylation of the resulting tert-butylamino alcohol, a surprisingly efficient cleavage of a tert-butyl group from an aliphatic tert-butylamide, and the isolation of oseltamivir phosphate from a palladium-catalyzed allyl transfer reaction mixture. The overall yield from the epoxide to oseltamivir phosphate has been increased from 27 to 29% or 35-38% for two previous processes, respectively, to 61%.

  DOI：

  10.1021/op0302107
• 作为产物：
  描述：

  奥司他韦杂质 在 盐酸 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 以97.9%的产率得到磷酸奥司他韦中间体十一步
  参考文献：
  名称：

  Process for preparing 1,2-diamino compounds

  摘要：

  这项发明提供了一种多步骤过程，用于制备式1的1,2-二氨基化合物，其中R1、R1′、R2、R2′、R3和R4具有规范中给定的含义，以及其药学上可接受的加合盐，从式2的1,2-环氧化物，其中R1、R1′、R2和R2′具有规范中给定的含义。

  公开号：

  US20040180933A1

文献信息

• The Synthetic Development of the Anti-Influenza Neuraminidase Inhibitor Oseltamivir Phosphate (Tamiflu®): A Challenge for Synthesis & Process Research
  作者：Stefan Abrecht、Peter Harrington、Hans Iding、Martin Karpf、René Trussardi、Beat Wirz、Ulrich Zutter

  DOI：10.2533/000942904777677605

  日期：——

  The evolution of the synthesis of oseltamivir phosphate (Tamiflu®), used for the oral treatment and prevention of influenza virus infections (viral flu) is described. Oseltamivir phosphate is the ethyl ester prodrug of the corresponding acid, a potent and selective inhibitor of influenza neuraminidase. The discovery chemistry route and scalable routes used for kilo laboratory production as well as the technical access to oseltamivir phosphate from (–)-shikimic acid proceeding via a synthetically well-developed epoxide building block followed by azide transformations are reviewed. Synthesis and process research investigations towards azide-free conversions of the key epoxide building block to oseltamivir phosphate are discussed. The search for new routes to oseltamivir phosphate independent of shikimic acid including Diels-Alder approaches and transformations of aromatic rings employing a desymmetrization concept are presented in view of large-scale production requirements.

  该文描述了奥司他韦磷酸酯（Tamiflu®）的合成演变历程，该药用于口服治疗和预防流感病毒感染（病毒性流感）。奥司他韦磷酸酯是相应酸的乙酯酯前药，是一种强效且选择性的流感神经氨酸酶抑制剂。文中回顾了从（-）-樟脑酸经由合成良好发展的环氧化合物基团和叠氮化反应到达奥司他韦磷酸酯的发现化学途径和可扩展途径，以及用于千克级实验室生产的技术途径。讨论了关于将关键环氧化合物基团转化为奥司他韦磷酸酯的无叠氮化反应的合成和工艺研究调查。为满足大规模生产需求，文中提出了独立于樟脑酸的奥司他韦磷酸新途径的探索，包括Diels-Alder方法和利用非对称化概念对芳香环的转化。
• 一种制备抗病毒药物达菲中间体叔丁胺衍生物I的方法
  申请人：遂成药业股份有限公司

  公开号：CN111153818B

  公开（公告）日：2023-03-28

  本发明公开了一种用于制备叔丁胺衍生物的方法，涉及药物合成领域，包括以下步骤，步骤一：制备镁‑胺复合物，向非质子溶剂中加入卤化镁、叔丁胺A，在0～15℃的温度条件下，混合搅拌反应0.5～1.5h，制得混合液A；步骤二：向步骤一中制得的混合液A中，加入化合物B，搅拌反应8h以上，制得混合液B；步骤三：向步骤二中制得的混合液B中补充加入叔丁胺D，在50～70℃条件下，搅拌反应24～48h，制得叔丁胺衍生物I；通过控制复合物的制备温度、叔丁胺的添加方式以及开环反应的时间，可以有效的控制反应中出现的固化现象以及副产物增加的情况。
• 一种磷酸奥司他韦的制备方法
  申请人：西安吉泰医药有限公司

  公开号：CN109438276B

  公开（公告）日：2022-04-01

  本发明公开了一种磷酸奥司他韦的制备方法，通过无叠氮反应得到的(3R,4r,5s)‑4‑n‑乙酰基(1,1‑二甲基乙基)氨基‑5‑N,N‑二烯丙基氨基‑3‑(1‑乙基丙氧基)‑1‑环己烯‑1‑羧酸乙酯盐酸盐为起始原料，其通过脱叔丁基，脱双烯丙基，与磷酸成盐得到磷酸奥司他韦粗品，用乙醇水溶剂精制得到了纯度较高的磷酸奥司他韦，晶型为A晶型。本发明提供的方法无叠氮钠、叠氮化合物和氢化钠，安全环保。起始原料纯度在99.9％以上，中间体和粗品纯度在99.5％以上，磷酸奥司他韦纯度在99.9％以上，提高了产品的质量和收率，降低了成本，制备方法简单，重现性好，适合大生产。
• Research and Development of a Second-Generation Process for Oseltamivir Phosphate, Prodrug for a Neuraminidase Inhibitor
  作者：Peter J. Harrington、Jack D. Brown、Tommaso Foderaro、Robert C. Hughes

  DOI：10.1021/op0302107

  日期：2004.1.1

  A second-generation manufacturing process from a shikimic acid-derived epoxide to oseltamivir phosphate features a magnesium chloride-amine complex-catalyzed ring opening of the epoxide by tert-butylamine, a selective O-sulfonylation of the resulting tert-butylamino alcohol, a surprisingly efficient cleavage of a tert-butyl group from an aliphatic tert-butylamide, and the isolation of oseltamivir phosphate from a palladium-catalyzed allyl transfer reaction mixture. The overall yield from the epoxide to oseltamivir phosphate has been increased from 27 to 29% or 35-38% for two previous processes, respectively, to 61%.
• Process for preparing 1,2-diamino compounds
  申请人：——

  公开号：US20040180933A1

  公开（公告）日：2004-09-16

  The invention provides a multi-step process for preparing 1,2-diamino compounds of formula 1 wherein R 1 , R 1 ′, R 2 , R 2 ′, R 3 and R 4 have the meaning given in the specification and pharmaceutically acceptable addition salts thereof, from 1,2-epoxides of formula 2 wherein R 1 , R 1′, R 2 and R 2 ′ have the meaning given in the specification.

  这项发明提供了一种多步骤过程，用于制备式1的1,2-二氨基化合物，其中R1、R1′、R2、R2′、R3和R4具有规范中给定的含义，以及其药学上可接受的加合盐，从式2的1,2-环氧化物，其中R1、R1′、R2和R2′具有规范中给定的含义。