3-(hydroxymethyl)-5-methoxy-1,2-dimethyl-1H-indole-4,7-dione | 161518-24-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: 3-(hydroxymethyl)-5-methoxy-1,2-dimethyl-1H-indole-4,7-dione
• 英文别名: 3-hydroxymethyl-5-methoxy-1,2-dimethylindole-4,7-dione；1,2-dimethyl-3-(hydroxymethyl)-5-methoxyindole-4,7-dione；3-(hydroxymethyl)-5-methoxy-1,2-dimethylindole-4,7-dione
• CAS: 161518-24-7
• 化学式: C₁₂H₁₃NO₄
• 分子量: 235.24
• InChiKey: OGNGGVGRGMBLMA-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  200-202 °C
• 沸点：
  515.4±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.34±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.2
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  68.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-(hydroxymethyl)-5-methoxy-1,2-dimethyl-1H-indole-4,7-dione 在 氯化亚砜 作用下， 反应 0.5h， 以79%的产率得到3-(chloromethyl)-1,2-dimethyl-5-methoxyindole-4,7-dione
  参考文献：
  名称：

  1 H NMR研究从4,7-二氧吲哚-3-甲基前药中还原触发释放杂环和类固醇药物

  摘要：

  缺氧是几种疾病状态的特征，包括癌症和类风湿关节炎。经过生物还原后，在这些组织中选择性释放活性药物的前药系统在治疗中可能很重要。开发了一种改进的1,2-二甲基-3-羟甲基-5-甲氧基吲哚-4,7-二酮的制备方法。与（5-取代的）异喹啉-1-酮（聚（ADP-核糖）聚合酶的有效抑制剂）的光延结合产生1-（1,2-二甲基-4,7-二氧代-5-甲氧基吲哚-3-基甲氧基）异喹啉和ñ - （1,2-二甲基-4,7-二氧代-5-甲氧基吲-3-基甲基）异喹啉-1-酮。与抗癌药物五甲基三聚氰胺的类似偶联产生了其潜在的前药1,2-二甲基-3-（N-（4,6-双（二甲基氨基）-1,3,5-三嗪-2-基）-N-甲基氨基甲基）-5-甲氧基吲哚-4,7-二酮。用3-氯甲基-1，2-二甲基-5-甲氧基吲哚-4，7-二酮处理泼尼松龙半琥珀酸钠可得到抗炎药泼尼松龙的类似候选药物。在用于生物还原的化学模型系统中，CDCl 3 /

  DOI：

  10.1016/s0040-4020(03)00482-4
• 作为产物：
  描述：

  (4-Amino-5-methoxy-1,2-dimethylindol-3-yl)methanol 在 potassium nitrososulfonate 、 sodium dihydrogen phosphate buffer 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 反应 1.0h， 以75%的产率得到3-(hydroxymethyl)-5-methoxy-1,2-dimethyl-1H-indole-4,7-dione
  参考文献：
  名称：

  吲哚醌抗肿瘤剂：(5-methoxy-1-methyl-4,7-dioxoindol-3-yl)methyl 衍生物的还原活化和消除以及体外缺氧选择性细胞毒性。

  摘要：

  通过相应的3-(羟甲基)吲哚醌的功能化合成了一系列在(indol-3-yl)甲基位置具有多种离去基团的吲哚醌，并将所得化合物作为生物还原活化的细胞毒素进行体外评估。在化学和定量辐解条件下还原活化后，证明了一系列官能团（羧酸盐、苯酚和硫醇）的消除。只有在两组条件下消除这些基团的化合物才表现出显着的缺氧选择性，缺氧：好氧毒性比在 10-200 范围内。除 3-羟甲基衍生物外，半醌自由基的辐射分解产生和高效液相色谱分析表明，离去基团的有效消除发生在母体化合物的单电子还原之后。离去基团消除的活性物质主要是氢醌而不是半醌自由基。得到的亚胺衍生物作为烷基化剂，在化学还原后被添加的硫醇有效地捕获，在辐射还原后被水或 2-丙醇有效地捕获。观察到在氢供体（2-丙醇）存在下自由基引发的这些吲哚醌（在更简单的苯醌中未见）还原的链式反应。在 V79-379A 细胞中，发现 C-2 处未取代的化合物作为细胞毒素的效力是其

  DOI：

  10.1021/jm970744w

文献信息

• 2-Cyclopropylindoloquinones and Their Analogues as Bioreductively Activated Antitumor Agents:  Structure−Activity <i>in Vitro</i> and Efficacy <i>in Vivo</i>
  作者：Matthew A. Naylor、Mohammed Jaffar、John Nolan、Miriam A. Stephens、Susan Butler、Kantilal B. Patel、Steven A. Everett、Gerald E. Adams、Ian J. Stratford

  DOI：10.1021/jm9608422

  日期：1997.7.1

  2-cyclopropyl and 5-(2-methylaziridinyl) derivatives, and of these, 5-(aziridin-1-yl)-2-cyclopropyl-3-(hydroxymethyl)-1-methylindole-4 ,7-dione (21) and 3-(hydroxymethyl)-5-(2-methylaziridin-1-yl)-1,2-dimethylindole+ ++-4,7-dione (54) were evaluated in vivo. Both compounds showed antitumor activity both as single agents and in combination with radiation, with some substantial improvements over EO9 (3)

  已经合成了一系列 2-环烷基-和 2-烷基-3-(羟甲基)-1-甲基吲哚醌和相应的氨基甲酸酯，并在 5 位被各种取代和未取代的氮丙啶取代。体外对缺氧细胞的细胞毒性取决于 5-氮丙啶基或 3-羟甲基类似物的取代氮丙啶基取代基的存在。5-甲氧基衍生物的活性取决于3-(氨基甲酰氧基)甲基取代基的存在。增加 2 位的空间体积会降低化合物对缺氧细胞的有效性。2-环丙基取代基比 2-异丙基取代基更有效达 2 个数量级，这表明可能导致毒性的自由基开环反应。非融合的 2-环丙基线粒体比先前报道的相关融合的环丙基线粒体更有效。醌/半醌单电子对的还原电位在-286至-380 mV范围内。半醌自由基与氧反应，速率常数为 2-8 x 10(8) dm3 mol-1 s-1。涉及双电子还原的对苯二酚在细胞毒性介导中的作用。体外最有效的化合物是 2-环丙基和 5-(2-甲基氮丙啶) 衍生物，其中 5-(氮丙啶-1-基
• Indolequinone antitumour agents: correlation between quinone structure and rate of metabolism by recombinant human NAD(P)H:quinone oxidoreductase
  作者：Jeffery J. Newsome、Elizabeth Swann、Mary Hassani、Kurtis C. Bray、Alexandra M. Z. Slawin、Howard D. Beall、Christopher J. Moody

  DOI：10.1039/b703370b

  日期：——

  A series of indolequinones bearing a range of substituents at the (indol-2-yl)methyl position has been synthesized. The ability of these indolequinones to act as substrates for recombinant human NAD(P)H:quinone oxidoreductase (NQO1), a two-electron reductase upregulated in tumour cells, was determined, along with their toxicity to an isogenic tumour cell line pair that is differentiated as either NQO1-expressing cells (BE-NQ) or NQO1-null cells (BE-WT). Overall, the 2-substituted indolequinones were relatively poor substrates for NQO1. Hydroxymethyl groups at C-2 led to higher rates of reduction, a finding that was observed previously with 3-hydroxymethylated indolequinones. Predictably, the best substrate had an electron-withdrawing ester group at the indole-2-position. The indolequinones were generally non-toxic to both cell lines with the exception of those quinones that had methylaziridine groups at the indole-5-position. These compounds could form DNA cross-links when activated by reduction and were up to 3-fold more toxic to the BE-NQ cells than the BE-WT cells.

  一系列在（吲哚-2-基）亚甲基位置带有不同取代基的吲哚醌已被合成。这些吲哚醌作为重组人NAD(P)H：醌氧化还原酶（NQO1）底物的能力，以及它们对一对同基因肿瘤细胞系的毒性（该细胞系分为NQO1表达细胞（BE-NQ）或NQO1缺陷细胞（BE-WT））已被测定。总体来说，2-取代的吲哚醌是NQO1相对较差的底物。C-2位置上的羟甲基导致了更高的还原速率，这一发现与先前观察到的3-羟甲基化吲哚醌的情况一致。可以预见的是，最佳底物在吲哚-2-位置有一个吸电子的酯基团。除了在吲哚-5-位置带有甲基氮丙啶基团的醌类化合物外，这些吲哚醌对两种细胞系普遍无毒。这些化合物在通过还原活化后能够形成DNA交联，并且对BE-NQ细胞的毒性是BE-WT细胞的3倍之多。
• N- and O-Alkylation of isoquinolin-1-ones in the Mitsunobu reaction: development of potential drug delivery systems
  作者：Sandra Ferrer、Declan P. Naughton、Ifat Parveen、Michael D. Threadgill

  DOI：10.1039/b109776h

  日期：2002.1.23

  Regioselective methods were investigated to prepare N- and O-alkylated isoquinolin-1-ones efficiently. The predicted regioselective alkylation of the nitrogen with (hetero)benzyl halides was complemented using (hetero)benzylic Mitsunobu electrophiles to alkylate predominantly at the oxygen. A series of drug-delivery conjugates was prepared demonstrating control over the site of alkylation. The Mitsunobu reaction provides a new approach to 1-alkoxyisoquinolines that were unavailable via previous harsher synthetic methods.

  研究了区域选择性方法，以高效制备N-和O-烷基化的异喹啉-1-酮。通过使用（杂）苄基 Mitsunobu 亲电试剂，补充了氮的区域选择性烷基化，主要在氧处进行烷基化。制备了一系列药物输送偶联物，展示了烷基化位点的控制。Mitsunobu 反应为通过先前较为苛刻的合成方法无法获得的1-烷氧基异喹啉提供了一种新途径。
• Bioreduction activated prodrugs of camptothecin: molecular design, synthesis, activation mechanism and hypoxia selective cytotoxicity
  作者：Zhouen Zhang、Kazuhito Tanabe、Hiroshi Hatta、Sei-ichi Nishimoto

  DOI：10.1039/b502813b

  日期：——

  Several water-soluble derivatives (CPT3, CPT3a–d) of camptothecin (CPT) were synthesized, among which CPT3 bearing an N,N′-dimethyl-1-aminoethylcarbamate side-chain was further conjugated with reductively eliminating structural units of indolequinone, 4-nitrobenzyl alcohol and 4-nitrofuryl alcohol to produce novel prodrugs of camptothecin (CPT4–6). All CPT derivatives were of lower cytotoxicity than their parent compound of CPT. In contrast, CPT4 and CPT6 showed higher hypoxia selectivity of cytotoxicity towards tumor cells than CPT. A mechanism by which a representative prodrug CPT4 is activated in the presence of DT-diaphorase to release CPT was also discussed. The bioreduction activated CPT prodrugs including CPT4 and CPT6 are identified to be promising for application to the hypoxia targeting tumor chemotherapy.

  合成了几种水溶性喜树碱衍生物(CPT3、CPT3a-d)，其中带有N,N′-二甲基-1-氨基乙基氨基甲酸酯侧链的CPT3进一步与吲哚醌、4-硝基苄醇和4-硝基糠醇的可还原消除结构单元偶联，产生了新的喜树碱前药(CPT4-6)。所有CPT衍生物的细胞毒性都低于其母体化合物CPT。相比之下，CPT4和CPT6对肿瘤细胞的缺氧选择性细胞毒性高于CPT。还讨论了一种代表性前药CPT4在存在DT-二氢酶的条件下释放CPT的激活机制。包括CPT4和CPT6在内的生物还原激活的CPT前药被认为有望应用于靶向缺氧肿瘤的化疗。
• Cyclopropamitosenes, Novel Bioreductive Anticancer Agents. Synthesis, Electrochemistry, and Biological Activity of 7-Substituted Cyclopropamitosenes and Related Indolequinones
  作者：Ann S. Cotterill、Christopher J. Moody、Roger J. Mortimer、Claire L. Norton、Noeleen O'Sullivan、Miriam A. Stephens、Nelson R. Stradiotto、Elizabeth Swann、Ian J. Stratford

  DOI：10.1021/jm00048a019

  日期：1994.10

  The synthesis of the indolequinones 8 and 9 starting from methyl 4-(benzyloxy)-5-methoxy-indole-2-carboxylate (10) is described. The methoxy group in the indolequinones 1, 2, 4, 5, and 7-9 can be displaced by various nitrogen nucleophiles (ammonia, 2-methoxyethylamine, aziridine, 2-methylaziridine, pyrrolidine) in 22-88% yield. The resulting amino-substituted quinones, together with their methoxy precursors

  描述了从 4-(苄氧基)-5-甲氧基-吲哚-2-羧酸甲酯 (10) 开始合成吲哚醌 8 和 9。吲哚醌 1、2、4、5 和 7-9 中的甲氧基可被各种含氮亲核试剂（氨、2-甲氧基乙胺、氮丙啶、2-甲基氮丙啶、吡咯烷）置换，产率为 22-88%。通过循环伏安法研究所得氨基取代的醌及其甲氧基前体，以确定它们的还原电位，在 DMF 溶液中，还原电位在 -1.355 至 -1.597 V 范围内（相对于二茂铁）。还测定了化合物对需氧和缺氧哺乳动物细胞的细胞毒性；一般来说，在有氧条件下，环丙戊烯比相应的吡咯并[1,2-a]吲哚醌毒性更大，而后者又比简单的1毒性更大，