(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-酮 | 764667-65-4

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 三唑并吡嗪类
• 中文名称: (2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-酮
• 中文别名: 4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-A]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮；4-氧-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑[4,3-A]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟甲基)丁基-2-酮；1-(3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑-[4,3-A]吡嗪-7-)-4-(2,4,5-三氟苯基)-1,3—丁二酮；2(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-酮
• 英文名称: 1-(3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl)-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butane-1,3-dione
• 英文别名: 4-oxo-4-[3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl]-1-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-one；1-[3-(trifluoromethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butane-1,3-dione
• CAS: 764667-65-4
• 化学式: C₁₆H₁₂F₆N₄O₂
• 分子量: 406.287
• InChiKey: QAEDTLFWHIEVPK-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  82-84°C
• 沸点：
  513.9±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.60±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、DMSO（少许）、甲醇（少许）
• LogP：
  2.424

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.1
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  68.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  10

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  Refrigerator

制备方法与用途

概述

西格列汀（Sitagliptin），化学名称为(2R)-4-氧代-4-[3-三氟甲基-5,6-二氢[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺，是美国默克（Merck）公司研发的首个二肽基肽酶-Ⅵ（DPP-Ⅵ）抑制剂。于2006年10月，其磷酸盐一水合物被美国FDA批准上市，并用于治疗2型糖尿病。西格列汀的优点包括不良反应少、低血糖风险低以及不引起体重增加。

现有技术中，西格列汀的杂质13是合成该药物的中间体化合物。进一步生成烯胺化合物后，通过不对称催化的方法可以制备得到手性胺中间体，但收率较低。

制备

在250毫升三口瓶中加入二氯甲烷（100毫升）和由实施例8制得的酮酸化合物（10.0克，43.07毫摩尔），搅拌溶解。将草酰氯（6.56克，51.68毫摩尔）在10～15℃滴加至上述溶液中，滴加完成后升温至30～35℃并搅拌反应。反应完全后，在30～40℃条件下减压浓缩至干，得到淡黄色液体（10.91克，43.64毫摩尔）。

将二氯甲烷（100毫升）、三乙胺（5.79克，57.24毫摩尔）和上述淡黄色液体（10.0克，52.04毫摩尔）依次加入250毫升三口烧瓶中，搅拌溶解。降温至0～5℃后滴加式A化合物的游离碱（13.0克，52.04毫摩尔）溶于二氯甲烷（20毫升）中的溶液，滴加完成后升温至10～15℃并搅拌反应。反应完成后加入水并搅拌，分层后弃去上层水相，取下层有机相，并用5%的氯化钠水溶液洗涤一次。30～40℃条件下减压浓缩至干，得到类白色固体西格列汀杂质13（19.24克，47.36毫摩尔），即酮酰胺化合物，摩尔收率为91%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-酮 在 chloro(1,5-cyclooctadiene)rhodium(I) dimer 磷酸 、 ammonium acetate 、 氨 、 水 作用下， 以 甲醇 、 水 、 异丙醇 为溶剂， 20.0~75.0 ℃ 、1.38 MPa 条件下， 反应 18.0h， 生成 磷酸西他列汀一水合物
  参考文献：
  名称：

  [EN] NOVEL CRYSTALLINE FORM OF A PHOSPHORIC ACID SALT OF A DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITOR
  [FR] NOUVELLE FORME CRISTALLINE D'UN SEL D'ACIDE PHOSPHORIQUE D'UN INHIBITEUR DE DIPEPTIDYLE PEPTASE-IV

  摘要：

  公开号：

  WO2005030127A3
• 作为产物：
  描述：

  西他列汀 在 硫酸 、 sodium nitrite 、 potassium dichromate 作用下， 生成 (2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-酮
  参考文献：
  名称：

  DRUG DERIVATIVES

  摘要：

  本发明涉及已知活性药物化合物的衍生物。这些衍生物通过是活性化合物的氧化还原衍生物与母体活性化合物相区别。这意味着活性化合物中的一个或多个官能团已转化为另一组，在一项或多项反应中，这可以被认为代表氧化态的变化。我们通常将这些化合物称为氧化还原衍生物。发明中的衍生物可能与原始母体活性药物化合物仅通过单一步骤转换有关，或者可能通过包括一个或多个氧化态变化的几个合成步骤与之相关。在某些情况下，经过两个或更多转换后获得的官能团可能与母体活性化合物处于相同的氧化态（我们将这些化合物包括在我们的氧化还原衍生物定义中）。在其他情况下，发明的衍生物的氧化态可以被认为是与母体化合物不同的。在许多情况下，发明中的化合物本身就具有固有的治疗活性。在某些情况下，相对于母体化合物的相同靶点或靶点，这种活性与母体化合物针对该靶点或靶点的活性一样好或更好。

  公开号：

  US20130225594A1

文献信息

• INTERMEDIATES OF SITAGLIPTIN AND PREPARATION PROCESS THEREOF
  申请人：Pan Xianhua

  公开号：US20130281695A1

  公开（公告）日：2013-10-24

  Disclosed are intermediates of Sitagliptin, a preparation process thereof, and a process for synthesizing Sitagliptin using these intermediates. Sitagliptin is synthesized by using chiral amino compounds as a raw material, without having to build a chiral center with a chiral asymmetric catalytic hydrogenation, and high-pressure hydrogenation is avoided.

  揭示了西他列汀的中间体、其制备过程以及利用这些中间体合成西他列汀的方法。西他列汀是通过使用手性氨基化合物作为原料合成的，无需通过手性不对称催化氢化建立手性中心，并且避免了高压氢化反应。
• 一种西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法
  申请人：新发药业有限公司

  公开号：CN104987338B

  公开（公告）日：2017-07-21

  本发明涉及一种西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法。该方法是利用在合适的溶剂和无机碱存在下，氰基乙酸酯和5,6,7,8‑四氢‑1,2,4‑三唑并[4,3‑a]吡嗪盐酸盐(Ⅲ)酰胺化反应脱除醇，制备3‑氧代‑3‑[3‑(三氟甲基)‑5,6‑二氢[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪‑7(8H)基]丙腈(Ⅳ)，化合物Ⅳ再与由2,4,5‑三氟‑1‑卤代甲基苯和镁制备的格氏试剂反应得到4‑氧代‑4‑[3‑(三氟甲基)‑5,6‑二氢[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪‑7(8H)基]‑1‑(2,4,5‑三氟苯基)‑2‑丁酮(Ⅱ)。本发明不使用价高的米氏酸、三甲基乙酰氯和二异丙基乙胺，所用原料价廉易得，生产过程废水量少，所得产品收率高，杂质少，成本低。
• 一种西格列汀中间体的制备方法
  申请人：浙江瑞博制药有限公司

  公开号：CN109956865B

  公开（公告）日：2022-09-13

  本发明属于有机合成领域，具体涉及一种西格列汀中间体的制备方法，所述的中间体具有如下式A结构：其中，R1，R2相同或不同的为氢或C1‑C5的烷基，较优选地，R1为叔丁基，R2为氢。
• [EN] NEW EFFICIENT PROCESS FOR THE PREPARATION OF SITAGLIPTIN.<br/>[FR] NOUVEAU PROCÉDÉ EFFICACE POUR LA PRÉPARATION DE SITAGLIPTINE
  申请人：FIS FABBRICA ITALIANA SINTETICI SPA

  公开号：WO2019158285A1

  公开（公告）日：2019-08-22

  Object of the present invention is an efficient process for the preparation of the active pharmaceutical ingredient Sitagliptine and the 2,4,5-trifluorophenylacetic acid (TFAA) and salt thereof, which is a key intermediate for the synthesis of Sitagliptine. (I)

  本发明的目标是一种高效的方法，用于制备活性药物成分西他列汀和2,4,5-三氟苯乙酸（TFAA）及其盐，后者是西他列汀合成的关键中间体。(I)
• Transaminase reactions
  申请人：Codexis, Inc.

  公开号：US10138503B2

  公开（公告）日：2018-11-27

  The present disclosure relates to methods of using transaminase polypeptides in the synthesis of chiral amines from prochiral ketones.

  本公开涉及使用转氨酶多肽在合成手性胺类化合物中从原性酮中合成手性胺的方法。