1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇 | 93413-44-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯酚醚
• 中文名称: 1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇
• 中文别名: 文拉法辛S-异构体
• 英文名称: (S)-venlafaxine
• 英文别名: 1-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]cyclohexan-1-ol
• CAS: 93413-44-6
• 化学式: C₁₇H₂₇NO₂
• 分子量: 277.407
• InChiKey: PNVNVHUZROJLTJ-MRXNPFEDSA-N

物化性质

• 熔点：
  102-104°C
• 沸点：
  397.6±27.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.060±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  氯仿（少量溶解）、DMSO（少量，超声处理）、乙醇（少量溶解）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.65
• 拓扑面积：
  32.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

(S)-文拉法辛已知的人类代谢物包括N-去甲基文拉法辛和O-去甲基文拉法辛。

(s)-venlafaxine has known human metabolites that include N-Desmethylvenlafaxine and O-Desmethylvenlafaxine.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

安全信息

• 储存条件：
  2-8°C，密封保存，置于干燥处。

制备方法与用途

(S)-文拉法辛是文拉法辛的S构型化合物，是一种口服有效的5-羟色胺（5-HT）/去甲肾上腺素（NE）重摄取双重抑制剂，并具有抗抑郁作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇 在 正丁基锂 、 二苯基膦 、 盐酸 、 碳酸氢钠 作用下， 以 四氢呋喃 、 正己烷 、 水 为溶剂， 反应 18.67h， 以76%的产率得到4-[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-(1-羟基环己基)乙基]苯酚
  参考文献：
  名称：

  N-OXIDES OF VENLAFAXINE AND O-DESMETHYLVENLAFAXINE AS PRODRUGS

  摘要：

  本发明实施例涉及一种具有式（1）的化合物，或其互变异构体、立体异构体、水合物或溶剂合物，其中R1为H或CH3。本发明的其他实施例涉及含有这些化合物的药物组合物，制备这些化合物的方法，以及制备含有这些化合物的组合物的方法。本发明的另一实施例涉及这些化合物及含有它的组合物的用途，例如用于制造治疗选择自抑郁症、重性抑郁障碍、广泛性焦虑障碍、强迫症、社交焦虑障碍、惊恐障碍、一般性抑郁障碍、糖尿病性神经病、偏头痛和潮热的药物和药物组合物。

  公开号：

  US20090005455A1
• 作为产物：
  描述：

  盐酸文拉法辛 在 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇
  参考文献：
  名称：

  文拉法辛的有效拆分和通过X射线晶体学的机理研究。

  摘要：

  研究了许多解决因素，以提高文拉法辛1的分离度。使用类似的“荷兰拆分”方法从酒石酸衍生物中筛选出一种有效的拆分剂，O，O'-二对甲苯甲酰（R，R）-酒石酸2。当rac- 1和2的比例在THF中，水很少时（10：1 v / v）时，分离效率高达88.4％。对映体纯的文拉法辛制备成具有99.1％ee的产率和82.2％的收率。首先通过X射线晶体学研究解释了手性拆分机理。一种具有良好溶解性的非对映异构盐形成酸性的盐（R）-1 · 2的圆柱状超分子结构而另一种溶解度较低的非对映异构盐则通过对映体自组装形成中性盐2（S）-1 · 2形成多层夹心超分子结构。如非对映异构体盐的特殊结构所示，水分子在光学拆分中起关键作用。

  DOI：

  10.1002/chir.22790

文献信息

• Asymmetric synthesis of both the enantiomers of antidepressant venlafaxine and its analogues
  作者：Rajib Bhuniya、Samik Nanda

  DOI：10.1016/j.tetlet.2012.02.025

  日期：2012.4

  Chemoenzymatic asymmetric synthesis of antidepressant agent venlafaxine and its analogue have been reported in this communication. The main highlight of the reported synthesis is the stereoselective synthesis of cyanohydrins by (S)-hydroxynitrile lyase (Hevea brasiliensis) followed by lipase catalyzed kinetic resolution.

  化学通讯不对称合成抗抑郁药文拉法辛及其类似物的报道。报道的合成的主要亮点是通过（S）-羟基腈裂解酶（巴西橡胶树）的立体选择性合成氰醇，随后是脂肪酶催化的动力学拆分。
• 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl)ethylamine derivatives: synthesis and antidepressant activity
  作者：John P. Yardley、G. E. Morris Husbands、Gary Stack、Jacqueline Butch、James Bicksler、John A. Moyer、Eric A. Muth、Terrance Andree、Horace Fletcher

  DOI：10.1021/jm00172a035

  日期：1990.10

  the rat pineal gland. An acute effect seen in the rat pineal gland with several analogues, including 1-[1-(3,4-dichlorophenyl)-2-(dimethylamino)ethyl]cyclohexanol (23) and 1-[2-(dimethylamino)-1)-(4-methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol (4), was taken as a possible correlate of a rapid onset of antidepressant activity. Compound 4 (venlafaxine) is presently undergoing clinical evaluation.

  检查了一系列2-苯基-2-（1-羟基环烷基）乙胺衍生物抑制大鼠脑丙咪嗪受体结合以及去甲肾上腺素（NE）和5-羟色胺（5-HT）突触体摄取的能力。对于亚甲基的2-苯基-2-（1-羟基环己基）二甲基乙胺的神经递质摄取抑制最高，其中芳基环在3-位和/或4-位具有卤素或甲氧基取代基。在三种啮齿动物模型中测定了该亚组中潜在的抗抑郁活性-利血平诱导的体温过低的拮抗作用，组胺诱导的ACTH释放的拮抗作用以及降低大鼠松果体中去甲肾上腺素能反应能力的能力。大鼠松果体中有几种类似物，包括1- [1-（3，4-二氯苯基）-2-（二甲基氨基）乙基]环己醇（23）和1- [2-（二甲基氨基）-1）-（4-甲氧基苯基）乙基]环己醇（4）被认为与快速抗抑郁活性的开始。化合物4（文拉法辛）目前正在临床评估中。
• Enantioseparation of chiral pharmaceuticals by vancomycin-bonded stationary phase and analysis of chiral recognition mechanism
  作者：Jiaxi Li、Ruixia Liu、Liyang Wang、Xiaoling Liu、Hongjie Gao

  DOI：10.1002/chir.23052

  日期：2019.3

  suggested the presence of multiple binding mechanisms for these analytes on CSP with variation of temperature. The simulated interaction processes between vancomycin and pharmaceutical enantiomers using molecular docking technique and binding energy calculations indicated that the calculated magnitudes of steady combination energy (ΔG) coincided with experimental elution order for most of these enantiomers

  由于不同的生物活性，代谢途径和手性对映异构体的毒性，药物手性越来越受到关注。手性分离一直是一个巨大的挑战。开发了基于万古霉素手性固定相（CSP）的优化的高效液相色谱（HPLC）方法，用于对心得安普萘洛尔，阿替洛尔，美托洛尔，文拉法辛，氟西汀和氨氯地平的对映体分离。在各种流动相添加剂，流速和柱温下研究了这些分析物的保留和对映体分离特性。结果，以甲醇为主要流动相并以三乙胺（TEA）和冰醋酸（HOAc）作为改性剂以0.01％的体积比在流速为0的情况下获得了最佳的色谱条件。柱温为5°C时为3 mL / min。热力学参数（例如，线性van't Hoff图的ΔH，ΔΔH和ΔΔS揭示了所研究药物在万古霉素CSP上的保留是放热过程。普萘洛尔，阿替洛尔和美托洛尔ln k'对1 / T的非线性行为表明，随着温度的变化，这些分析物在CSP上存在多种结合机制。万古霉素与药物对映体之间的相互作用过程通过分子对接技
• Enantiomers of O-desmethyl venlafaxine
  申请人：American Home Products Corporation

  公开号：US20020022662A1

  公开（公告）日：2002-02-21

  This invention provides pharmaceutically active enantiomers of the venlafaxine metabolite O-Desmethyl venlafaxine, R(−)-4-[2-(Dimethylamnino-1-(1-hydroxycyclo-hexyl)ethyl]phenol or R(−)1-[2-(dimethylamino)-1-(4-hydroxyphenyl)ethyl]cyclo-hexanol, and S(+)-1-[2-(Dimethylamino)-1-(4-hydroxyphenyl)ethyl]cyclohexanol or S(+)-4-[2-(Dimethylamino)-1-(1-hydroxycyclohexyl)ethyl]phenol, or one or more pharmaceutically acceptable salts or salt hydrates thereof, as well as pharmaceutical compositions utilizing these enantiomers and methods of using the enantiomers to treat, inhibit or control central nervous system disorders.

  这项发明提供了文拉法辛代谢物O-去甲基文拉法辛的药用活性对映体，包括R(−)-4-［2-(二甲氨基)-1-(1-羟基环己基)乙基］苯酚或R(−)-1-［2-(二甲氨基)-1-(4-羟基苯基)乙基］环己醇，以及S(+)-1-［2-(二甲氨基)-1-(4-羟基苯基)乙基］环己醇或S(+)-4-［2-(二甲氨基)-1-(1-羟基环己基)乙基］苯酚，或其一个或多个药用可接受的盐或盐水合物，以及利用这些对映体的药物组合物和使用这些对映体治疗、抑制或控制中枢神经系统疾病的方法。
• Process for selective synthesis of enantiomers of substituted 1-(2-amino-1-phenyl-ethyl)-cyclohexanols
  申请人：Mahaney Erin Paige

  公开号：US20070135449A1

  公开（公告）日：2007-06-14

  A process for the enantioselective synthesis of an (S)— or (R)-1-[2-dimethylamino)-1-(methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol and analogues or salt thereof are described. The method involves the steps of (a) reacting an (S) or (R) 4-benzyloxazolidinone with a mixed anhydride of a methyoxyphenylacetic acid under conditions which form a oxazolidinone, (4S)— or (4R)-4-benzyl-3-[methyoxyphenyl]acetyl]-oxazolidin-2-one, (b) treating the (4S)— or (4R)-4-benzyl-3-[(methoxyphenyl)acetyl]-1,3-oxazolidin-2-one with an aprotic amine base and titanium chloride in a chlorinated solvent under conditions which permit formation of the corresponding anion, (c) mixing the corresponding anion with titanium chloride and cylcohexanone under conditions which permit an aldol reaction to form the corresponding (4S)— or (4R)-4-benzyl-3-[(2R)-2-(1-hydroxycyclohexyl)-2-(methoxyphenyl)acetyl]-1,3-oxazolidin-2-one, (d) hydrolyzing the (4S)— or (4R)-4-benzyl-3-[(2R)-2-(1-hydroxycyclohexyl)-2-(methoxyphenyl)acetyl]-1,3-oxazolidin-2-one to form a chiral acid (2S or 2R)-(1-hydroxycyclohexyl)-methoxyphenyl)acetic acid, (e) coupling the chiral phenylacid to a secondary amine to form an amide, and (f) reducing the amide to form an (S) or (R) 1[2-dimethylamino)-1-(methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol or a salt thereof.

  描述了一种对(S)-或(R)-1-[2-二甲氨基)-1-(甲氧基苯基)乙基]环己醇及类似物或其盐进行对映选择性合成的过程。该方法涉及以下步骤：(a)在形成氧杂环己酮的条件下，将(S)或(R) 4-苄氧环丙氨酮与甲氧基苯乙酸混合酐反应，形成(4S)-或(4R)-4-苄基-3-[甲氧基苯基]乙酰氧杂环丙酮；(b)在氯化溶剂中，用无水胺碱和氯化钛处理(4S)-或(4R)-4-苄基-3-[(甲氧基苯基)乙酰]-1,3-氧杂环丙酮，使其形成相应的负离子；(c)将相应的负离子与氯化钛和环己酮混合，在醛醇反应条件下形成相应的(4S)-或(4R)-4-苄基-3-[(2R)-2-(1-羟基环己基)-2-(甲氧基苯基)乙酰]-1,3-氧杂环丙酮；(d)水解(4S)-或(4R)-4-苄基-3-[(2R)-2-(1-羟基环己基)-2-(甲氧基苯基)乙酰]-1,3-氧杂环丙酮，形成手性酸(2S或2R)-(1-羟基环己基)-甲氧基苯乙酸；(e)将手性苯酸与二级胺偶联形成酰胺；(f)还原酰胺形成(S)或(R) 1-[2-二甲氨基)-1-(甲氧基苯基)乙基]环己醇或其盐。