木利替尼 | 366017-09-6

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 替尼类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 木利替尼
• 中文别名: 1-(4-(4-((2-((1E)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙烯基)-4-恶唑基)甲氧基)苯基)丁基)-1H-1,2,3-三氮唑；莫利替尼
• 英文名称: 4-[[4-[4-(triazol-1-yl)butyl]phenoxy]methyl]-2-[(E)-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethenyl]-1,3-oxazole
• 英文别名: Mubritinib
• CAS: 366017-09-6
• 化学式: C₂₅H₂₃F₃N₄O₂
• 分子量: 468.5
• InChiKey: ZTFBIUXIQYRUNT-MDWZMJQESA-N

物化性质

• 熔点：
  158.0 to 162.0 °C
• 沸点：
  620.9±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.25±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO : 50 mg/mL (106.73 mM; 需要超声波)H2O : < 0.1 mg/mL (不溶)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.4
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  66
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H320,H335
• 储存条件：
  存储于4°C

制备方法与用途

生物活性

Mubritinib (TAK 165) 是一种有效的 HER2/ErbB2 抑制剂，在 BT-474 细胞中的 IC50 值为 6 nM；而对 EGFR、FGFR、PDGFR、JAK1、Src 和 Blk 没有抑制作用。Phase 1。

靶点

Target	Value
HER2/ErbB2 (BT-474 cells)	6.0 nM

体外研究

Mubritinib 能有效抑制人表皮生长因子受体 2（HER2/erbB2），其 IC50 值为 6 nM，比作用于其他酪氨酸激酶（如 EGFR、FGFR、PDGFR、Jak1、Src 和 Blk）的选择性高约 4000 多倍。当 Mubritinib 浓度低至 0.1 μM 时，在携带高水平 HER2 的细胞系 BT-474 中显著抑制了 HER2 磷酸化，导致 PI3K-Akt 和 MAPK 通路的下调。不仅在过表达 ErbB2 的肿瘤细胞系 BT-474 中表现出高效抗增殖效果（IC50 为 5 nM），还能作用于低水平表达 HER2 的细胞系 LNCaP、LN-REC4 和 T24，其 IC50 分别为 53 nM、90 nM 和 91 nM。但在非常微弱表达 HER2 的 PC-3 细胞中没有抑制活性（IC50 为 4.62 μM），同时对过表达 EGFR 的 HT1376 和 ACHN 细胞系也无抑制作用（IC50 > 25 μM）。

体内研究

Mubritinib 显著抑制了 LN-REC4 移植瘤的生长，实验组与对照组肿瘤体积比为 26.5%。虽然在体外 Mubritinib 对 UMUC-3 和 ACHN 细胞系无抑制作用（IC50 分别为 1.812 μM 和 >25 μM），但口服给予 10 或 20 mg/kg 的剂量后，显著抑制了 UMUC-3 和 ACHN 移植瘤的生长，实验组与对照组肿瘤体积比分别为 22.9% 和 26%，而 Herceptin 在相同剂量下对 UMUC-3 肿瘤无作用效果。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  木利替尼 在 palladium on activated charcoal 吡啶 、 4-二甲氨基吡啶 、 氢气 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 生成 (2S,4S)-1-acetyl-2-methylphenylcarbamoyl-4-pyrrolidinyl acetate
  参考文献：
  名称：

  (2S, 4S)-2-苯胺基-1-乙基-4-羟基吡咯烷为手性催化剂，硫醇与环烯酮的对映选择性迈克尔加成反应

  摘要：

  通过使用衍生自 L-羟脯氨酸或 (S)-脯氨酸的手性氨基醇作为碱催化剂，研究了硫醇向 2-环烯酮的催化不对称加成。详细研究了催化剂结构、反应介质、温度和浓度对对映选择性的影响。通过使用催化剂 (2S, 4S)-2-anilinomethyl-1-ethyl- 在 -5 °C 下，芳烃硫醇和 2-cyclohexen-1-one 在甲苯中的反应获得了良好的光学产率（47-88%）。 4-羟基吡咯烷。

  DOI：

  10.1246/bcsj.55.3277
• 作为产物：
  描述：

  (2S,4S)-1-(苄基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸 在 吡啶 、 4-二甲氨基吡啶 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 6.33h， 生成 木利替尼
  参考文献：
  名称：

  (2S, 4S)-2-苯胺基-1-乙基-4-羟基吡咯烷为手性催化剂，硫醇与环烯酮的对映选择性迈克尔加成反应

  摘要：

  通过使用衍生自 L-羟脯氨酸或 (S)-脯氨酸的手性氨基醇作为碱催化剂，研究了硫醇向 2-环烯酮的催化不对称加成。详细研究了催化剂结构、反应介质、温度和浓度对对映选择性的影响。通过使用催化剂 (2S, 4S)-2-anilinomethyl-1-ethyl- 在 -5 °C 下，芳烃硫醇和 2-cyclohexen-1-one 在甲苯中的反应获得了良好的光学产率（47-88%）。 4-羟基吡咯烷。

  DOI：

  10.1246/bcsj.55.3277

文献信息

• Method for producing 1-substituted-1,2,3- triazole derivative
  申请人：——

  公开号：US20030069419A1

  公开（公告）日：2003-04-10

  A method for producing a compound of the formula: 1 (1) in a secondary or tertiary alcohol in the presence of a base, or (2) in the absence of a base is provided. According to this method, a 1-substituted-1,2,3-triazole compound having a tyrosine kinase inhibitory action can be produced efficiently in a high yield at an industrial large scale by a convenient method

  提供了一种制备以下公式化合物的方法： 1 (1) 在二级或三级醇中，在碱的存在下，或 (2) 在无碱的情况下进行。根据这种方法，可以通过一种方便的方法，在工业大规模下高效并以高收率地制备具有酪氨酸激酶抑制作用的1-取代-1,2,3-三唑化合物
• Novel oxidized thioether derivatives
  申请人：Bossenmaier Birgit

  公开号：US20050203064A1

  公开（公告）日：2005-09-15

  The present invention provides the compounds of formula I their pharmaceutically acceptable salts or esters, enantiomeric forms, diastereoisomers and racemates, the preparation of the above-mentioned compounds, pharmaceutical compositions containing them and their manufacture, as well as the use of the above-mentioned compounds in the control or prevention of illnesses such as cancer.

  本发明提供了式I的化合物及其药用盐或酯、对映体形式、非对映异构体和混合物，上述化合物的制备，含有它们的药物组合物及其制备，以及上述化合物在控制或预防癌症等疾病中的应用。
• Novel pentafluorosulfanyl compounds
  申请人：Bossenmaier Birgit

  公开号：US20050197370A1

  公开（公告）日：2005-09-08

  The present invention provides the compounds of formula I-A their pharmaceutically acceptable salts or esters, enantiomeric forms, diastereoisomers and racemates, the preparation of the above-mentioned compounds, pharmaceutical compositions containing them and their manufacture, as well as the use of the above-mentioned compounds in the control or prevention of illnesses such as cancer.

  本发明提供了公式I-A的化合物及其药学上可接受的盐或酯，对映体形式、二对映异构体和拉克酸盐，上述化合物的制备，含有它们的药物组合物及其制备，以及上述化合物在控制或预防癌症等疾病中的应用。
• Preventive/therapeutic method for cancer
  申请人：——

  公开号：US20040138160A1

  公开（公告）日：2004-07-15

  This invention provides a prophylactic or therapeutic method for cancer. A prophylactic or therapeutic method for cancer, which is characterized by selectively inhibiting ErbB-2 (HER2) to block information signals of multimers of the epithelial growth factor receptor family.

  这项发明提供了一种预防或治疗癌症的方法。一种预防或治疗癌症的方法，其特征在于选择性地抑制ErbB-2（HER2），以阻断上皮生长因子受体家族的多聚体的信息信号。
• Heterocyclic compounds their production and use
  申请人：——

  公开号：US20020173526A1

  公开（公告）日：2002-11-21

  A compound represented by the formula: 1 wherein m is 1 or 2, R 1 is a halogen or an optionally halogenated C 1-2 alkyl; one of R 2 and R 3 is a hydrogen atom and the other is a group represented by the formula: 2 wherein n is 3 or 4; R 4 is a C 1-4 alkyl group substituted by 1 or 2 hydroxy groups, or a salt thereof shows tyrosine kinase-inhibiting activity.

  一个由以下公式表示的化合物：其中m为1或2，R1为卤素或可选卤代的C1-2烷基；R2和R3中的一个为氢原子，另一个为以下公式表示的基团：其中n为3或4；R4为被1或2个羟基取代的C1-4烷基基团，或其盐，具有酪氨酸激酶抑制活性。