(3aS,9aS)-9-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-3,3a,4,9-tetrahydro-5-methoxy-1-[(3S)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]octyl]-2H-benz[f]inden-2-one | 223734-60-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 四氢化萘
• 英文名称: (3aS,9aS)-9-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-3,3a,4,9-tetrahydro-5-methoxy-1-[(3S)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]octyl]-2H-benz[f]inden-2-one
• 英文别名: (3aS,9R)-9-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-methoxy-1-[(3S)-3-(oxan-2-yloxy)octyl]-3,3a,4,9-tetrahydrocyclopenta[b]naphthalen-2-one
• CAS: 223734-60-9
• 化学式: C₃₃H₅₂O₅Si
• 分子量: 556.858
• InChiKey: ZTDXWBYPOXYNOR-KMCIKDSYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  8.47
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.73
• 拓扑面积：
  54
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3aS,9aS)-9-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-3,3a,4,9-tetrahydro-5-methoxy-1-[(3S)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]octyl]-2H-benz[f]inden-2-one 在 palladium on activated charcoal 氢氧化钾 、 sodium hydroxide 、 sodium tetrahydroborate 、 正丁基锂 、 四丁基溴化铵 、 氢气 、 potassium carbonate 、 对甲苯磺酸 、 二苯基膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 正己烷 、 丙酮 为溶剂， -10.0~20.0 ℃ 、620.53 kPa 条件下， 反应 52.0h， 生成 曲前列尼尔
  参考文献：
  名称：

  分子内不对称Pauson-Khand环化作为一种​​新的和一般的立体选择性途径，对苯并吲哚前列环素：UT-15（曲前列环素）的合成。

  摘要：

  合成生物学上稳定的前列环素PGI 2的重要类似物的一般和新颖的解决方案。通过立体选择性分子内Pauson-Khand环化（PKC）已经实现了苯并吲哚前列环素。这项工作首次说明了不对称PKC路线的合成效用和可靠性，可用于合成和随后以多千克规模生产复杂的药物。合成路线克服了单个步骤立体选择性和可伸缩性的问题。合成的关键步骤涉及在苄基OTBDMS基团的作用下，对苯二炔的PKC进行有效的立体选择，该基团是一个临时的立体定向基团，可方便地通过苄基氢解与烯酮PKC产物的催化加氢反应除去。3a，C 9a和C 1）。

  DOI：

  10.1021/jo0347720
• 作为产物：
  描述：

  1-(trimethylsilyl)-O-tetrahydropyran-2-yl-1-decyn-5-(S)-ol 在 咪唑 、 4-二甲氨基吡啶 、 sodium hydroxide 、 二甲基硫 、 (R)-methyloxazaborolidine 、 硼烷 、 乙基溴化镁 、 pyridinium chlorochromate 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醚 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 53.0h， 生成 (3aS,9aS)-9-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-3,3a,4,9-tetrahydro-5-methoxy-1-[(3S)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]octyl]-2H-benz[f]inden-2-one
  参考文献：
  名称：

  分子内不对称Pauson-Khand环化作为一种​​新的和一般的立体选择性途径，对苯并吲哚前列环素：UT-15（曲前列环素）的合成。

  摘要：

  合成生物学上稳定的前列环素PGI 2的重要类似物的一般和新颖的解决方案。通过立体选择性分子内Pauson-Khand环化（PKC）已经实现了苯并吲哚前列环素。这项工作首次说明了不对称PKC路线的合成效用和可靠性，可用于合成和随后以多千克规模生产复杂的药物。合成路线克服了单个步骤立体选择性和可伸缩性的问题。合成的关键步骤涉及在苄基OTBDMS基团的作用下，对苯二炔的PKC进行有效的立体选择，该基团是一个临时的立体定向基团，可方便地通过苄基氢解与烯酮PKC产物的催化加氢反应除去。3a，C 9a和C 1）。

  DOI：

  10.1021/jo0347720

文献信息

• [EN] PROCESS FOR PREPARATION OF PROSTACYCLIN DERIVATIVES<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE DÉRIVÉS DE PROSTACYCLINE
  申请人：EMCURE PHARMACEUTICALS LTD

  公开号：WO2017130109A1

  公开（公告）日：2017-08-03

  Disclosed is an improved method of synthesis for Treprostinil comprising condensation reaction of compound (4) with a hydroxyl-protected alkynol (5) to give the condensation product, compound (6). Subjecting compound (6) to oxidation, reduction, hydroxyl protection and carbonylation, cyclization reactions gives the tricyclic derivative (10). Further reactions comprising reduction, hydrogenation and deprotection of the phenolic and side-chain hydroxyl groups, wherein the sequence and choice of reagents is governed by protecting groups, give the triol intermediate, compound (14). Cyanoalkylation at phenolic hydroxyl functionality and further hydrolysis yields the prostacyclin compound, Treprostinil (1) and its pharmaceutically acceptable salts with desired purity.

  揭示了一种改进的Treprostinil合成方法，包括将化合物（4）与羟基保护的炔醇（5）进行缩合反应，得到缩合产物，化合物（6）。将化合物（6）进行氧化、还原、羟基保护和羰基化、环化反应，得到三环衍生物（10）。进一步的反应包括还原、氢化和去保护酚基和侧链羟基，其中试剂的顺序和选择受到保护基的控制，得到三醇中间体，化合物（14）。在酚羟基官能团上进行氰基烷基化，进一步水解产生前列环素化合物Treprostinil（1）及其具有所需纯度的药用盐。
• WO9921830A1
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• J. Org. Chem, 2004, 69, 1890-1902
  作者：

  DOI：——

  日期：——
• The Intramolecular Asymmetric Pauson−Khand Cyclization as a Novel and General Stereoselective Route to Benzindene Prostacyclins:  Synthesis of UT-15 (Treprostinil)
  作者：Robert M. Moriarty、Neena Rani、Livia A. Enache、Munagala S. Rao、Hitesh Batra、Liang Guo、Raju A. Penmasta、James P. Staszewski、Sudersan M. Tuladhar、Om Prakash、David Crich、Anca Hirtopeanu、Richard Gilardi

  DOI：10.1021/jo0347720

  日期：2004.3.1

  A general and novel solution to the synthesis of biologically important stable analogues of prostacyclin PGI2, namely benzindene prostacyclins, has been achieved via the stereoselective intramolecular Pauson−Khand cyclization (PKC). This work illustrates for the first time the synthetic utility and reliability of the asymmetric PKC route for synthesis and subsequent manufacture of a complex drug substance

  合成生物学上稳定的前列环素PGI 2的重要类似物的一般和新颖的解决方案。通过立体选择性分子内Pauson-Khand环化（PKC）已经实现了苯并吲哚前列环素。这项工作首次说明了不对称PKC路线的合成效用和可靠性，可用于合成和随后以多千克规模生产复杂的药物。合成路线克服了单个步骤立体选择性和可伸缩性的问题。合成的关键步骤涉及在苄基OTBDMS基团的作用下，对苯二炔的PKC进行有效的立体选择，该基团是一个临时的立体定向基团，可方便地通过苄基氢解与烯酮PKC产物的催化加氢反应除去。3a，C 9a和C 1）。