米贝地尔(二盐酸盐) | 116644-53-2

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 钙通道阻滞剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 四氢化萘
• 中文名称: 米贝地尔(二盐酸盐)
• 中文别名: 米贝地尔
• 英文名称: mibefradil
• 英文别名: [1S,2S]-2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]methylamino]ethyl]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-naphthyl methoxyacetate；[(1S,2S)-2-[2-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)propyl-methylamino]ethyl]-6-fluoro-1-propan-2-yl-3,4-dihydro-1H-naphthalen-2-yl] 2-methoxyacetate
• CAS: 116644-53-2
• 化学式: C₂₉H₃₈FN₃O₃
• 分子量: 495.637
• InChiKey: HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N

物化性质

• 熔点：
  125 - 130°C
• 沸点：
  647.6±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.18±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）
• Caco2细胞的药物渗透性：
  -4.87

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.8
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  67.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

米贝地尔经历的两个代谢途径是酯酶催化的酯侧链水解（产生醇代谢物）和细胞色素P450 3A4催化的氧化（在慢性给药过程中变得不那么重要）。代谢物的药理效果大约是母体米贝地尔的10%。

The two metabolic pathways that mibefradil undergoes are esterase-catalyzed hydrolysis of the ester side chain (producing an alcohol metabolite) and cytochrome P450 3A4-catalyzed oxidation (that becomes less important during chronic dosing). The pharmacologic effect of the metabolite is approximately 10% of that of the parent mibefradil.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

≥ 99%，主要与酸性糖蛋白1结合。

≥ 99%, primarily to alpha 1-acid glycoprotein.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

单次给药后的生物利用度为70%。多次给药后，米贝拉地尔首次通过代谢的比例降低，达到稳态时的生物利用度约为90%。食物不影响米贝拉地尔的吸收速率或程度。

Bioavailability after a single dose is 70%. After multiple dosing, the proportion of mibefradil undergoing first-pass metabolism is reduced, resulting in a steady state bioavailability of approximately 90%. Food does not affect the rate or extent of absorption of mibefradil.

来源:DrugBank

制备方法与用途

概述

米贝地尔是一种四氢萘酚衍生物，其结构和作用与现有的钙通道拮抗药苯并噻氮卓类以及二氢吡啶类明显不同。

用途

盐酸米贝地尔主要阻断T-型钙通道而非L-型钙通道。它的作用机制既与常用的钙通道拮抗药物相似，又有差异。当完全抑制T-型钙通道后，也会影响L-型钙通道。尽管盐酸米贝地尔与维拉帕米、地尔硫卓的受体结合点有交叉，但不会影响二氢吡啶类（如硝苯地平等）药物的作用。它的血管系统选择性类似于二氢吡啶类药物。

生物活性

Mibefradil (Ro 40-5967) 是一种钙离子通道阻断剂，选择性作用于T型Ca2+通道，其IC50值为2.7 μM；同时作用于L型通道，其IC50值为18.6 μM。

靶点

IC50: 2.7 μM (T-type calcium channel), 18.6 μM (L-type calcium channel)

体外研究

米贝地尔可逆性地抑制T-和L型电流，其半数抑制浓度（IC50）分别为2.7 μM和18.6 μM。L型电流的抑制具有电压依赖性，而T型电流的抑制则不受此影响。在保持电位为-100 mV时，Ro 40-5967即可阻断T型电流。当浓度达到20 µM时，米贝地尔可显著减少兴奋突触后电位的幅度（37±10 %），减慢去极化速率（44±16 %），并导致明显的膜电位超极化（从-83±1 mV变为-71±5 mV）。在更高浓度时，这些作用与钾离子通道的抑制一致，在人类肌细胞和其他细胞中已被证实。

体内研究

24-26周龄C57BL/6J小鼠经过四周治疗后的听阈值有所不同。米贝地尔和苯地平处理组的小鼠在24 kHz频率下的听力显著下降，相较于生理盐水对照组（P<0.05）。与生理盐水对照组相比，在脊髓和DRG中接受米贝地尔或乙琥胺治疗的实验动物表现出显著较低的CaV3.2表达。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  米贝地尔(二盐酸盐) 在 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 3.4h， 以60%的产率得到(1S,2S)-2-[2-{[3-(1H-benzimidazol-2-yl)propyl]methylamino}ethyl]-6-fluoro-1-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ol
  参考文献：
  名称：

  [EN] CALCIUM CHANNEL INHIBITORS
  [FR] INHIBITEURS DE CANAUX CALCIQUES

  摘要：

  本公开描述了米贝非特地的氨甲酸酯类似物，以及它们的组成和使用方法。这些化合物阻断了一个或多个电压门控钙通道的活性，并可用于治疗包括癌症在内的疾病。

  公开号：

  WO2018152317A1

文献信息

• N-type calcium channel blockers
  申请人：Pajouhesh Hassan

  公开号：US20050165065A1

  公开（公告）日：2005-07-28

  The invention relates to novel 3-amino pyrrolidine derivatives, as well as methods for modulating calcium channel activity and for treating conditions associated with calcium channel function. In particular, the compounds generally contain at least one benzhydril moiety, and are useful in treating conditions which benefit from blocking calcium ion channels.

  这项发明涉及新型3-氨基吡咯烷衍生物，以及调节钙通道活性和治疗与钙通道功能相关疾病的方法。具体来说，这些化合物通常至少含有一个苯基甲酰基团，可用于治疗受益于阻断钙离子通道的疾病。
• Dibenzyl Amine Compounds and Derivatives
  申请人：Chang George

  公开号：US20070213371A1

  公开（公告）日：2007-09-13

  Dibenzyl amine compounds and derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds and the use of such compounds to elevate certain plasma lipid levels, including high density lipoprotein-cholesterol and to lower certain other plasma lipid levels, such as LDL-cholesterol and triglycerides and accordingly to treat diseases which are exacerbated by low levels of HDL cholesterol and/or high levels of LDL-cholesterol and triglycerides, such as atherosclerosis and cardiovascular diseases in some mammals, including humans.

  二苯基胺化合物及其衍生物，含有这种化合物的药物组合物以及使用这种化合物提高某些血浆脂质水平，包括高密度脂蛋白胆固醇，并降低其他一些血浆脂质水平，如低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，并据此治疗由高密度脂蛋白胆固醇水平低和/或低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平高加重的疾病，如动脉粥样硬化和心血管疾病在某些哺乳动物，包括人类。
• [EN] ERK INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS D'ERK
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2016100050A1

  公开（公告）日：2016-06-23

  The present invention provides a compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salts, esters, and prodrugs thereof, which are ERK2 inhibitors. The invention also provides a pharmaceutical composition comprising an effective amount of at least one compound of Formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier. The invention also provides a pharmaceutical composition comprising an effective amount of at least one compound of Formula (I) and an effective amount of at least one other pharmaceutically active ingredient (such as, for example, a chemotherapeutic agent), and a pharmaceutically acceptable carrier.

  本发明提供了一种化合物(I)或其药学上可接受的盐、酯和前药，这些化合物是ERK2抑制剂。该发明还提供了一种包括至少一种化合物(I)和药学上可接受的载体的有效量的药物组合物。该发明还提供了一种包括至少一种化合物(I)的有效量和至少一种其他药学活性成分的有效量（例如，化疗药物等）以及药学上可接受的载体的药物组合物。
• [EN] QUINAZOLINES USEFUL AS MODULATORS OF ION CHANNELS<br/>[FR] QUINAZOLINES UTILISEES COMME MODULATEURS DE CANAUX IONIQUES
  申请人：VERTEX PHARMA

  公开号：WO2004078733A1

  公开（公告）日：2004-09-16

  The present invention relates to quinazoline compounds of formula (I) useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels and calcium channels. The invention also provides pharmaceutically acceptable compositions comprising the compounds of the invention and methods of using the compositions in the treatment of various disorders. or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, wherein R1, X, R3, x, and ring A are as defined in the present application.

  本发明涉及式（I）的喹唑啉化合物，其作为电压门控钠通道和钙通道的抑制剂。该发明还提供了包括本发明化合物的药学上可接受的组合物，以及使用这些组合物治疗各种疾病的方法。或其药学上可接受的衍生物，其中R1、X、R3、x和环A如本申请中所定义。
• 3,4-DIHYDROQUINAZOLINE DERIVATIVE AND COMBINATION COMPRISING THE SAME
  申请人：UNIVERSITY-INDUSTRY COOPERATION GROUP OF KYUNG HEE UNIVERSITY

  公开号：US20170081291A1

  公开（公告）日：2017-03-23

  A 3,4-dihydroquinazoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a composition containing the same are provided. The 3,4-dihydroquinazoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof show activities of blocking an intracellular influx of calcium ions acting as a secondary signal essential to the proliferation and growth of cancer cells, thereby inducing the cell cycle arrest of cancer cells, and eventually reinforcing the efficacy of existing anti-cancer drugs. A combination comprising the above compound and another anti-cancer drug is also provided.

  提供一种3,4-二氢喹啉衍生物或其药用可接受盐，以及含有该衍生物的组合物。该3,4-二氢喹啉衍生物或其药用可接受盐显示出阻断细胞内钙离子流入的活性，作为对癌细胞增殖和生长至关重要的次要信号，从而诱导癌细胞的细胞周期停滞，并最终增强现有抗癌药物的疗效。还提供了包括上述化合物和另一种抗癌药物的组合物。