泛EGFR小分子抑制剂(VARLITINIB) | 845272-21-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: 泛EGFR小分子抑制剂(VARLITINIB)
• 中文别名: 伐利替尼
• 英文名称: Varlitinib
• 英文别名: (R)-N4-[3-chloro-4-(thiazol-2-ylmethoxy)-phenyl]-N6-(4-methyl-4,5,-dihydro-oxazol-2-yl)-quinazoline-4,6-diamine；ARRY-334543；4-N-[3-chloro-4-(1,3-thiazol-2-ylmethoxy)phenyl]-6-N-[(4R)-4-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl]quinazoline-4,6-diamine
• CAS: 845272-21-1
• 化学式: C₂₂H₁₉ClN₆O₂S
• 分子量: 466.951
• InChiKey: UWXSAYUXVSFDBQ-CYBMUJFWSA-N

物化性质

• 沸点：
  637.1±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.51±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：50 mg/mL（107.08 mM；需要超声波）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.18
• 拓扑面积：
  122
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Varlitinib (ARRY334543) 是一种有效的、选择性ErbB1(EGFR)和ErbB2(HER2)抑制剂，IC50分别为7 nM和2 nM。Phase 2。

靶点

Target	Value
ErbB2 (Cell-free assay)	2 nM
ErbB1 (Cell-free assay)	7 nM

体外研究

ARRY334543 是一种可逆的ATP竞争性抑制剂，K_i = 1 nM。该化合物能够抑制含活跃ErbB-2受体的细胞，并作用于人类癌细胞系，如过量表达ErbB-2的BT-474细胞和过量表达ErbB-1的A431细胞，抑制ErbB-2和ErbB-1磷酸化，IC50分别为43 nM和36 nM。

体内研究

口服处理ARRY334543能够作用于过量表达ErbB-1(A431)或ErbB-2(MDA-MB-453)的人类移植瘤，并抑制肿瘤生长，这种作用存在剂量依赖性。例如，在每隔一天处理一次，持续21天的实验中，口服ARRY334543明显抑制了A431细胞系移植瘤鼠的肿瘤生长。ARRY334543具有出色的PK/ADME特性，并在多种类型的癌症模型中表现出高活性，如表皮癌(A431)、胸腺癌(BT-474, MDA-MB-453)、非小细胞肺癌(H1650, A549, 292)、结肠直肠癌(Lovo, HT-29)和胃癌(N87)。在BT-474模型中，使用100 mg/kg/d和200 mg/kg/d剂量时，肿瘤生长抑制率分别为69%和98%。此外，ARRY334543也对SK-OV-3卵巢癌模型表现出有效性，并在BT-474模型中具有极高活性。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮 在 copper(l) iodide 、 均苯三甲酸 、 氢气 、 caesium carbonate 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 锌 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 泛EGFR小分子抑制剂(VARLITINIB)
  参考文献：
  名称：

  一种治疗胆管癌的药物的制备方法

  摘要：

  本发明属于医药工业领域，公开了一种治疗胆管癌的药物的制备方法；胆管癌治疗药物Varlitinib的制备方法包括：由2‑氨基‑5‑硝基苯甲酸起始，经过醋酸甲咪环合、氯代合成中间体I；由2‑氯‑5‑硝基苯酚起始，经过2‑氯甲基噻唑取代，硝基还原合成中间体II；由1‑氨基‑2‑丙醇为起始，通过BTC的环合反应，氯代合成中间体III；中间体I和中间体II通过C‑N偶联、硝基还原，最后与中间体III发生C‑N偶联反应后合成Varlitinib。本发明方法合成简便，路线短，原料经济，产率高，环境友好，适合工业化生成。

  公开号：

  CN111499622B

文献信息

• Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
  申请人：Wallace Eli

  公开号：US20050043334A1

  公开（公告）日：2005-02-24

  This invention provides quinazoline analogs of Formula I: where A is bonded to at least one of the carbons at the 5, 6, 7 or 8 position of the bicyclic ring, and the ring is substituted by up to two independent R 3 groups. The invention also includes methods of using compounds of Formula I as type I receptor tyrosine kinase inhibitors and for the treatment of hyperproliferative diseases such as cancer.

  这项发明提供了公式I的喹唑啉类似物：其中A与双环环上的5、6、7或8位置的碳之一结合，并且该环被高达两个独立的R3基团取代。该发明还包括将公式I化合物用作I型受体酪氨酸激酶抑制剂以及用于治疗癌症等增殖过度性疾病的方法。
• [EN] QUINAZOLINE ANALOGS AS RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS<br/>[FR] ANALOGUES DE QUINAZOLINE COMME INHIBITEURS DU RECEPTEUR DE LA TYROSINE KINASE
  申请人：ARRAY BIOPHARMA INC

  公开号：WO2005016346A1

  公开（公告）日：2005-02-24

  This invention provides quinazoline analogs of Formula (I): where A is bonded to at least one of the carbons at the 5, 6, 7 or 8 position of the bicyclic ring, and the ring is substituted by up to two independent R3 groups. The invention also includes methods of using compounds of Formula (I) as type I receptor tyrosine kinase inhibitors and for the treatment of hyperproliferative diseases such as cancer.

  本发明提供了公式（I）的喹唑啉类似物，其中A与双环环上的5、6、7或8位置中的至少一个碳原子连接，并且该环被最多两个独立的R3基团取代。本发明还包括使用公式（I）化合物作为I型受体酪氨酸激酶抑制剂和治疗癌症等增生性疾病的方法。
• QUINAZOLINE ANALOGS AS RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS
  申请人：Wallace Eli

  公开号：US20090048279A1

  公开（公告）日：2009-02-19

  This invention provides quinazoline analogs of Formula I: where A is bonded to at least one of the carbons at the 5, 6, 7 or 8 position of the bicyclic ring, and the ring is substituted by up to two independent R 3 groups. The invention also includes methods of using compounds of Formula I as type I receptor tyrosine kinase inhibitors and for the treatment of hyperproliferative diseases such as cancer.

  本发明提供了公式I的喹唑啉类似物：其中A与双环环上的5、6、7或8位置中的至少一个碳键结合，并且该环被高达两个独立的R3基团取代。本发明还包括使用公式I化合物作为I型受体酪氨酸激酶抑制剂和治疗癌症等增生性疾病的方法。
• METHOD FOR DETERMINING SENSITIVITY OF TUMOR CELLS TO TYROSINE KINASE INHIBITOR AND COMPUTER PROGRAM PRODUCT
  申请人：KAWAI Masaaki

  公开号：US20110318768A1

  公开（公告）日：2011-12-29

  The present invention provides a method for determining sensitivity of the tumor cells to an EGFR and/or HER 2 inhibitor by evaluating inhibitory capacity of an Src inhibitor in a sample for measuring tyrosine kinase activity which is prepared from a biological sample containing tumor cells, a computer program and a method for determining effectiveness.

  本发明提供了一种方法，通过评估样本中Src抑制剂的抑制能力，测量来自含有肿瘤细胞的生物样本的酪氨酸激酶活性，以确定肿瘤细胞对EGFR和/或HER2抑制剂的敏感性，以及一种用于确定有效性的计算机程序和方法。
• Combination therapy comprising varlitinib and an anticancer agent
  申请人：ASLAN Pharmaceuticals PTE LTD

  公开号：US10357494B2

  公开（公告）日：2019-07-23

  In one aspect the present disclosure provides a method of sensitizing a cancer patient to chemotherapy by administering a combination therapy comprising; a) a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) an enantiomer thereof or a pharmaceutically acceptable salts of any one of the same, and b) a chemotherapeutic agent or a combination of chemotherapeutic agents.

  在一个方面，本公开提供了一种通过施用联合疗法使癌症患者对化疗敏感的方法，该联合疗法包括：a）治疗有效量的式（I）化合物及其对映体或其任意一种的药学上可接受的盐，和b）化疗剂或化疗剂组合。