N-[(2R)-1,4-二恶烷-2-基甲基]-N-甲基-N'-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]环庚并[1,2-b]吡啶-7-基]硫酸二酰胺 | 917879-39-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: N-[(2R)-1,4-二恶烷-2-基甲基]-N-甲基-N'-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]环庚并[1,2-b]吡啶-7-基]硫酸二酰胺
• 中文别名: C-MET抑制剂(MK-2461)
• 英文名称: MK-2461
• 英文别名: N-((2R)-1,4-dioxan-2-ylmethyl)-N-methyl-N’-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-oxo-5H-benzo [4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin-7-yl]sulfamide；N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ylmethyl]-N-methyl-N'-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-oxo-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin-7-yl]sulfuric diamide；N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ylmethyl]-N-methyl-N.-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-oxo-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin-7-yl]sulfamide；N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ylmethyl]-N-methyl-N'-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-oxo-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin-7-yl]sulfamide；14-[[[(2R)-1,4-dioxan-2-yl]methyl-methylsulfamoyl]amino]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)-2-oxo-7-azatricyclo[9.4.0.03,8]pentadeca-1(11),3(8),4,6,9,12,14-heptaene
• CAS: 917879-39-1
• 化学式: C₂₄H₂₅N₅O₅S
• 分子量: 495.559
• InChiKey: JGEBLDKNWBUGRZ-HXUWFJFHSA-N

物化性质

• 熔点：
  192-193 °C
• 沸点：
  732.4±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.45±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO 中≥24.8 mg/mL；不溶于水；不溶于乙醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.2
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  124
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H317,H319
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

MK-2461是一种有效的多靶点抑制剂，作用于c-Met（野生型/突变体），IC50值在0.4至2.5 nM之间。尽管对Ron和Flt1的作用稍弱，但其选择性比作用于FGFR1、FGFR2、FGFR3、PDGFRβ、KDR、Flt3、Flt4、TrkA和TrkB高出8到30倍。在Phase 1/2试验中表现出良好效果。

体外研究

MK-2461能有效抑制FGFR1、FGFR2、FGFR3、KDR、TrkA、TrkB和Flt4，IC50值分别为65 nM、39 nM、50 nM、44 nM、46 nM、61 nM和78 nM。与野生型c-Met相比，它更有效地抑制致原癌基因c-Met突变体（N1100Y、Y1230C、Y1230H、Y1235D、M1250Tn1100y），其IC50值分别为1.5 nM、1.5 nM、1.0 nM、0.5 nM和0.4 nM。MK-2461还表现出更强的与磷酸化c-Met结合的能力，并有效抑制ATP诱导的c-Met自身磷酸化，主要发生在羧基端对接域而不是激活环。

在Kato III细胞和b703细胞中，MK-2461能显著抑制FGFR2（Y653/Y654）和PDGFR-α（Y849）的激活环磷酸化，IC50值均小于0.3 μM。此外，在4MBr-5细胞中，它能够有效抑制由肝细胞生长因子诱导的丝裂原，IC50为204 nM；在HPAF II细胞中抑制肝细胞生长因子诱导的迁移，IC50为404 nM，并且还能促进MDCK细胞分支管型的形成。此外，MK-2461能有效抑制由Tpr-Met或Tpr-Met（y362c）突变的32D细胞中IL-3非依赖性增殖，IC50约为100 nM。总的来说，它显著抑制广谱肿瘤细胞系的生长，尤其针对高表达MET和FGFR2的癌细胞。

体内研究

MK-2461治疗显著抑制了GTL-16肿瘤中c-Met（y1349）的磷酸化，IC50约为1 μM。通过口服给药，剂量分别为10 mg/kg、50 mg/kg、100 mg/kg和200 mg/kg，每日两次或一次，均可有效抑制GTL-16移植小鼠模型中的肿瘤生长，抑制率分别为62%、77%、75%和90%。同样地，在含有c-Met单核苷酸突变（T3936C和T3997C）的NI H3T 3肿瘤细胞中，剂量为134 mg/kg，每日两次时，抑制率分别为78%和62%。

靶点

• c-Met (M1250T): 0.4 nM
• c-Met (Y1235D): 0.5 nM
• c-Met (Y1230H): 1.0 nM
• c-Met (N1100): 1.5 nM
• c-Met (Y1230C): 1.5 nM

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-[(2R)-1,4-二恶烷-2-基甲基]-N-甲基-N'-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]环庚并[1,2-b]吡啶-7-基]硫酸二酰胺 在 sodium hydroxide 、 水 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 生成 sodium N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ylmethyl]-N-methyl-N'-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-oxo-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin-7-yl]sulfamide
  参考文献：
  名称：

  Tyrosine kinase inhibitors

  摘要：

  这项发明涉及化合物N-[(2R)-1,4-二氧杂环戊烷-2-基甲基]-N-甲基-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]环庚[1,2-b]吡啶-7-基]磺酰胺的盐形式，该化合物是一种酪氨酸激酶抑制剂，特别是受体酪氨酸激酶MET的抑制剂，对于治疗细胞增殖性疾病，例如癌症、增生、再狭窄、心肌肥大、免疫紊乱和炎症等疾病具有用处。特别是，该发明涉及N-[(2R)-1,4-二氧杂环戊烷-2-基甲基]-N-甲基-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]环庚[1,2-b]吡啶-7-基]磺酰胺的钠盐。

  公开号：

  US20090182002A1
• 作为产物：
  描述：

  3-chloro-7-[(2,4-dimethoxybenzyl)amino]-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin-5-one 在 potassium fluoride 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 caesium carbonate 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 、 三氟乙酸 、 tri tert-butylphosphoniumtetrafluoroborate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 N-[(2R)-1,4-二恶烷-2-基甲基]-N-甲基-N'-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]环庚并[1,2-b]吡啶-7-基]硫酸二酰胺
  参考文献：
  名称：

  Discovery of a 5H-Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin-5-one (MK-2461) Inhibitor of c-Met Kinase for the Treatment of Cancer

  摘要：

  c-Met is a transmembrane tyrosine kinase that mediates activation of several signaling pathways implicated in aggressive cancer phenotypes. In recent years, research into this area has highlighted c-Met as an attractive cancer drug target, triggering a number of approaches to disrupt aberrant c-Met signaling. Screening efforts identified a unique class of 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin-5-one kinase inhibitors, exemplified by 1. Subsequent SAR studies led to the development of 81 (MK-2461), a potent inhibitor of c-Met that was efficacious in preclinical animal models of tumor suppression. In addition, biochemical studies and X-ray analysis have revealed that this unique class of kinase inhibitors binds preferentially to the activated (phosphorylated) form of the kinase. This report details the development of 81 and provides a description of its unique biochemical properties.

  DOI：

  10.1021/jm200112k

文献信息

• [EN] ANTIBODY CONJUGATES COMPRISING TOLL-LIKE RECEPTOR AGONIST AND COMBINATION THERAPIES<br/>[FR] CONJUGUÉS D'ANTICORPS COMPRENANT UN AGONISTE DU RÉCEPTEUR DE TYPE TOLL ET POLYTHÉRAPIES
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2018198091A1

  公开（公告）日：2018-11-01

  Provided herein are antibody conjugates comprising toll-like receptor agonists and the use of such conjugates for the treatment of cancer. In some embodiments, the conjugates comprise anti-HER2 antibodies. In some embodiments, the conjugates are used in combination with a second therapeutic agent.

  本文提供了包含Toll样受体激动剂的抗体偶联物，以及利用这些偶联物治疗癌症的用途。在某些实施例中，这些偶联物包括抗HER2抗体。在某些实施例中，这些偶联物与第二治疗剂联合使用。
• [EN] ANTIBODY CONJUGATES COMPRISING TOLL-LIKE RECEPTOR AGONIST<br/>[FR] CONJUGUÉS D'ANTICORPS COMPRENANT UN AGONISTE DU RÉCEPTEUR DE TYPE TOLL
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2017072662A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  Provided herein are antibody conjugates comprising toll-like receptor agonists and the use of such conjugates for the treatment of cancer. In some embodiments, the conjugates comprise anti-HER2 antibodies.

  本文提供了包含Toll样受体激动剂的抗体偶联物，以及利用这些偶联物治疗癌症的用途。在某些实施例中，这些偶联物包括抗HER2抗体。
• [EN] ANTIBODY DRUG CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS ANTICORPS-MÉDICAMENT
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016203432A1

  公开（公告）日：2016-12-22

  This application discloses anti-P-cadherin antibodies, antigen binding fragments thereof, and antibody drug conjugates of said antibodies or antigen binding fragments, particularly antibody drug conjugates comprising anti-P-cadherin antibodies conjugated to auristatin analogs. The invention also relates to methods of treating cancer using the antibody drug conjugates. Also disclosed herein are methods of making the antibodies, antigen binding fragments, and antibody drug conjugates, and methods of using the antibodies and antigen binding fragments as diagnostic reagents.

  该应用程序披露了抗P-钙粘蛋白抗体、其抗原结合片段，以及所述抗体或抗原结合片段的抗体药物偶联物，特别是包括与奥利司他汀类似物偶联的抗P-钙粘蛋白抗体的抗体药物偶联物。该发明还涉及使用抗体药物偶联物治疗癌症的方法。本文还披露了制备抗体、抗原结合片段和抗体药物偶联物的方法，以及将抗体和抗原结合片段用作诊断试剂的方法。
• [EN] FORMYLATED N-HETEROCYCLIC DERIVATIVES AS FGFR4 INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS N-HÉTÉROCYCLIQUES FORMYLÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE FGFR4
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016151499A1

  公开（公告）日：2016-09-29

  The present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (I) a method for manufacturing said compound, and its therapeutic uses. The present invention further provides a combination of pharmacologically active agents and a pharmaceutical composition comprising said compound.

  本发明提供了化合物(I)或其药学上可接受的盐；(I)制造该化合物的方法及其治疗用途。本发明还提供了药理活性剂的组合物和包含该化合物的药物组合物。
• Benzocycloheptapyridines as inhibitors of the receptor tyrosine kinase MET
  申请人：Merck Sharp & Dohme Corp.

  公开号：US08207186B2

  公开（公告）日：2012-06-26

  The present invention relates to 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine compounds, that are useful for treating cellular proliferative diseases, for treating disorders associated with MET activity, and for inhibiting the receptor tyrosine kinase MET. The invention also related to compositions which comprise these compounds, and methods of using them to treat cancer in mammals.

  本发明涉及5H-苯并[4,5]环庚[1,2-b]吡啶化合物，用于治疗细胞增殖性疾病，治疗与MET活性相关的疾病，以及抑制受体酪氨酸激酶MET。本发明还涉及包含这些化合物的组合物和使用它们治疗哺乳动物癌症的方法。