(R)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮 | 608141-44-2

• 物质功能分类: 医药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异吲哚及其衍生物
• 中文名称: (R)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮
• 中文别名: 阿普斯特对映异构体；阿普斯特杂质A：对映异构体
• 英文名称: (R)-N-(2-( 1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide
• 英文别名: R-Apremilast；(R)-N-(2-(1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide；N-[2-[(1R)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-1,3-dioxoisoindol-4-yl]acetamide
• CAS: 608141-44-2
• 化学式: C₂₂H₂₄N₂O₇S
• 分子量: 460.508
• InChiKey: IMOZEMNVLZVGJZ-KRWDZBQOSA-N

物化性质

• 熔点：
  >75°C (dec.)
• 沸点：
  741.3±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.381±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  128
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

检测方法

一种利用蛋白质型手性色谱柱的阿普斯特中R-阿普斯特的检测方法，包括以下步骤：

a. 制备供试品溶液：取待测阿普斯特样品，用流动相溶解后过滤或不过滤，制得供试品溶液。

b. 制备R-阿普斯特对照品溶液：取R-阿普斯特对照品，用流动相溶解后制得R-阿普斯特的对照品溶液。

c. 分别将供试品溶液和对照品溶液注入高效液相色谱仪检测。色谱条件如下：

• 色谱柱：α-酸性糖蛋白手性色谱柱，即用α-酸性糖蛋白键合的硅胶为填充剂。
• 流动相：甲基叔丁基醚与C1～C4醇类溶剂混合而成，包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇。
• 检测波长为230±10nm，优选的检测波长为230±2nm。

d. 根据检测结果计算得到阿普斯特样品中R-阿普斯特的含量。

应用

阿普斯特是一种消旋化合物，是优化结构中活性最强的化合物。其分子中含有一个手性中心，并且该手性碳相连的氢原子不是酸性氢，不会经互变异构而转变构型。因此，可以将对映异构体拆分为稳定的光活体。R-阿普斯特即是其一种异构体杂质。

生物活性

(R)-Apremilast ((R)-CC-10004) 是 Apremilast 的异构体。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮 在 N-氯代丁二酰亚胺 、 三氟甲磺酸 、 噻蒽 作用下， 以 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 以93 %的产率得到
  参考文献：
  名称：

  使用 N-卤代琥珀酰亚胺作为卤素源的噻蒽/TfOH 催化的亲电卤化反应

  摘要：

  有机卤化物是重要的有机构件，其应用涵盖各个领域。然而，仅使用常规卤化试剂直接卤化某些中性或非反应性底物已被证明具有挑战性。尽管已经出现了通过活化卤化试剂或底物的各种卤化方法，但能够实现广泛的底物适用性和多种卤化类型的催化系统仍然相对未得到充分探索。受芳烃噻蒽醌卤化芳烃的启发，我们在此报道，噻蒽醌与三氟甲磺酸（TfOH）结合使用，可以作为有效的催化系统来激活常规卤化试剂（NXS）。这种新方案可以完成多种类型的有机化合物的卤化，包括芳烃、烯烃、炔烃和酮。机理研究表明，在 TfOH 存在下，NXS 与噻蒽反应原位形成高反应性亲电卤素噻蒽物种，对于有效的卤化过程至关重要。

  DOI：

  10.1039/d4sc04461d
• 作为产物：
  描述：

  3-氨基邻苯二甲酰亚胺 在 4-二甲氨基吡啶 、 chlorobis(ethylene)rhodium(I) dimer 、 (S,S)-1,7,7-trimethyl-2,5-diphenylbicyclo[2.2.1]hepta-2,5-diene 、 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 乙腈 为溶剂， 反应 78.0h， 生成 (R)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮
  参考文献：
  名称：

  手性二烯配体的铑催化剂不对称合成β-芳基β-亚氨基砜：Apremilast的合成

  摘要：

  手性铑（I）-二烯催化剂可在温和的反应条件下一步合成β-芳基β-亚氨基砜。通过选择手性二烯配体L1a或L2，可以以高的立体选择性接近手性β-芳基β-亚氨基砜靶的每个对映体。证明反应的范围，包括合成一个N保护的手性β-氨基β-苯基砜，并以有效合成富含杂原子的活性药物成分apremilast达到顶点。

  DOI：

  10.1021/acs.orglett.9b01513

文献信息

• Methods for preparation of apremilast
  申请人：National Taiwan Normal University

  公开号：US11008288B1

  公开（公告）日：2021-05-18

  The present invention discloses a method for preparation of Apremilast. β-phthalimino vinylsulfones are reacted through the asymmetric addition reaction to form an addition product, and the drug of Apremilast can be obtained from the addition product through simple reactions. The method is a process for synthesizing Apremilast in a more efficient way.

  本发明公开了一种制备阿普利法酯的方法。通过不对称加成反应使β-邻苯二甲酰亚胺基乙烯磺酮发生反应形成加成产物，然后可以通过简单的反应从加成产物中得到阿普利法酯药物。该方法是以更高效的方式合成阿普利法酯的过程。
• Synthesis of Substituted β‐Functionalised Styrenes by Microwave‐Assisted Olefin Cross‐Metathesis and Scalable Synthesis of Apremilast
  作者：Anupam Jana、Grzegorz Krzysztof Zieliński、Sylwia Czarnocka‐Śniadała、Krzysztof Grudzień、Dominika Podwysocka、Marcin Szulc、Anna Kajetanowicz、Karol Grela

  DOI：10.1002/cctc.201901473

  日期：2019.12.5

  substituted β‐functionalised styrenes by microwave‐assisted olefin cross‐metathesis (CM) is described. This method can be also employed in the synthesis of β‐deuterated α,β‐unsaturated sulfones from inexpensive allylbenzenes, though unprecedented one‐pot isomerisation/deuteration/cross‐metathesis sequence. One of such obtained CM products has been utilised in a new scalable synthesis of Apremilast

  描述了通过微波辅助烯烃交叉复分解（CM）制备不同取代的β-官能化苯乙烯的方法。尽管空前的一锅异构化/氘代/交叉复分解序列，该方法也可用于由廉价的烯丙基苯合成β-氘代的α，β-不饱和砜。这种获得的CM产品之一已被用于新的可扩展合成的Apremilast（6），一种有效且口服的磷酸二酯酶4和肿瘤坏死因子-α抑制剂。相同的策略用于合成6个对映体对映体Apremilast。
• [EN] A SYNTHETIC PATHWAY TOWARDS APREMILAST<br/>[FR] NOUVELLE VOIE DE SYNTHÈSE VERS L'APRÉMILAST
  申请人：LEK PHARMACEUTICALS

  公开号：WO2017046319A1

  公开（公告）日：2017-03-23

  The present invention relates to an asymmetric process for providing N-2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}acetamide (apremilast) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

  本发明涉及一种不对称过程，用于提供N-2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1,3-二氧杂环戊-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}乙酰胺（阿普利莫司特）或其药用可接受的盐或溶剂。
• Chemoenzymatic Synthesis of Apremilast: A Study Using Ketoreductases and Lipases
  作者：Kimberly Vega、Daniel Cruz、Artur Oliveira、Marcos da Silva、Telma de Lemos、Maria Oliveira、Ricardo Bernardo、Jackson de Sousa、Geancarlo Zanatta、Fábio Nasário、Anita Marsaioli、Marcos de Mattos

  DOI：10.21577/0103-5053.20210012

  日期：——

  The key step in the chemoenzymatic synthesis of apremilast was to produce the chiral alcohol (R)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethanol, (R)-3. Two enzymatic approaches were evaluated to obtain (R)-3, one using ketoreductases and the other lipases. Bioreduction of 1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethanone (2), using ketoreductase KRED‑P2-D12, led to (R)-3 with 48% conversion

  在阿普雷米拉斯的化学酶合成中的关键步骤是产生手性醇(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺基)乙醇，(R)-3。评估了两种酶法来获得(R)-3，一种使用酮还原酶，另一种使用脂肪酶。使用酮还原酶KRED-P2-D12对1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺基)乙酮(2)进行生物还原，导致(R)-3，转化率为48%，对映体过量为93% (ee)。通过利用黑曲霉脂肪酶催化，对手性纯(R)-3和4-乙酰氨基异吲哚-1,3-二酮(8)之间的反应，得到了65%的产率和67%的ee的阿普雷米拉斯。
• Discovery of (<i>S</i>)-<i>N</i>-{2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methanesulfonylethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1<i>H</i>-isoindol-4-yl}acetamide (Apremilast), a Potent and Orally Active Phosphodiesterase 4 and Tumor Necrosis Factor-α Inhibitor
  作者：Hon-Wah Man、Peter Schafer、Lu Min Wong、Rebecca T. Patterson、Laura G. Corral、Heather Raymon、Kate Blease、Jim Leisten、Michael A. Shirley、Yang Tang、Darius M. Babusis、Roger Chen、Dave Stirling、George W. Muller

  DOI：10.1021/jm900210d

  日期：2009.3.26

  In this communication, we report the discovery of 1S (apremilast), a novel potent and orally active phosphodiesterase 4 (PDE4) and tumor necrosis factor-α inhibitor. The optimization of previously reported 3-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionic acid PDE4 inhibitors led to this series of sulfone analogues. Evaluation of the structure−activity relationship of substitutions

  在本次交流中，我们报告了1S（阿premilast）的发现，这是一种新型的有效口服活性磷酸二酯酶4（PDE4）和肿瘤坏死因子-α抑制剂。先前报道的3-（1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基）-3-（3,4-二甲氧基苯基）丙酸PDE4抑制剂的优化导致了这一系列的砜类似物。对邻苯二甲酰亚胺基团上取代基的结构活性关系的评估导致了乙酰氨基类似物1S的发现，目前正在临床试验中。