多非利特 | 115256-11-6

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 抗心律失常药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 多非利特
• 中文别名: 2-[4-硝基苯氧基]氯乙烷；4-(2-氯乙氧基)硝基苯；N-[4-(2-{2-[4-(甲磺酰胺基)苯氧基]-N-甲基乙基氨基}乙基)苯基]-甲磺酰胺；N-[4-[2-[甲基[2-[4-[(甲磺酰基)氨基]苯氧基]乙基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺；多菲利特
• 英文名称: dofetilide
• 英文别名: 1-(4-Methanesulphonamidophenoxy)-2-[N-(4-methanesulphonamidophenethyl)-N-methylamino]ethane；N-[4-[2-[methyl[2-[4-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy]ethyl]amino]ethyl]phenyl]methanesulfonamide；N-[4-2-{2-[4-(methanesulphonamido)phenoxy]-N-methylethylamino}ethylphenyl]methanesulphonamide；N-[4-(2-{[2-(4-methanesulfonamidophenoxy)ethyl](methyl)amino}ethyl)phenyl]methanesulfonamide；1-(4-methanesulfonamidophenoxy)-2-[N-(4-methanesulfonamidophenethyl)-N-methylamino]ethane；N-[4-[2-[2-[4-(methanesulfonamido)phenoxy]ethyl-methylamino]ethyl]phenyl]methanesulfonamide
• CAS: 115256-11-6
• 化学式: C₁₉H₂₇N₃O₅S₂
• mdl: MFCD00869707
• 分子量: 441.572
• InChiKey: IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  147-1490C
• 沸点：
  614.1±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.344±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：>20mg/mL
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  Crystals from ethyl acetate/methanol (10:1); ... ; from hexane/ethyl acetate, mp 151-152 °C ... also reported as white crystalline solid
• 蒸汽压力：
  7.04X10-13 mm Hg at 25 °C (est)
• 分解：
  When heated to decomposition, material emits toxic fumes.
• 解离常数：
  pKa: 7.0; 9.0; 9.6

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.368
• 拓扑面积：
  122
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

ADMET

代谢

肝脏的

Hepatic

来源:DrugBank

代谢

多非利特是一种三类抗心律失常药物，它通过肾脏和代谢途径进行清除。体外研究其代谢过程可以解释物种间的差异，而识别涉及的人类酶则允许评估潜在的药物相互作用。在肝微粒体中，多非利特氧化代谢的速率顺序为：雄性大鼠 > 雌性大鼠 > 狗 > 人，这与体内观察到的代谢清除情况相关。体外氧化代谢产物，通过N-脱烷基化形成，与体内形成的相同，其中N-去甲基是主要产物。这条多非利特代谢途径由细胞色素P450（CYP）介导。在人类中，N-脱甲基的KM值很高，为657 +/- 116 uM，表明对酶活性位点的亲和力较低。在许多人类肝微粒体制备中，这一速率与CYP3A4的活性相关（r = 0.903）。与其他同种酶的活性没有相关性。特定的同种酶抑制剂也表明CYP3A4的参与，酮康唑和托拉伦多霉素部分抑制，而激活剂α-萘黄酮导致周转增加。其他同种酶的特异性抑制剂或竞争性底物没有观察到抑制。多非利特在体外浓度高达100微M时，并未显著抑制CYP2C9、CYP2D6或CYP3A4。相比之下，胺碘酮（IC50，25 uM）和氟卡尼（49微M）抑制CYP2C9，奎尼丁（0.26 uM）和氟卡尼（0.44 uM）抑制CYP2D6。许多抗心律失常药物具有活性的循环代谢物，这使剂量与临床反应之间的关系复杂化。体外药理学研究允许评估代谢物对药理学特征的潜在贡献。比较了多非利特及其代谢物的活性，针对三类（K+通道阻断）和一类（Na+通道阻断）抗心律失常活性。多非利特的三个代谢物表现出三类活性，但浓度至少比多非利特高20倍。多非利特N-氧化物表现出一类活性，但仅在较高浓度下。任何代谢物都不会影响静息膜电位或动作电位幅度。这种生物学上不相关的活性与多非利特血浆浓度与药理反应之间的密切相关性一致。

Dofetilide, a class III antidysrhythmic agent, undergoes both renal and metabolic clearance. Characterization of the metabolism in vitro allows explanation of species differences, whereas identification of the human enzymes involved permits assessment of potential drug interaction. In liver microsomes, the rate of oxidative metabolism of dofetilide is in the order: male rat > female rat > dog > humans, which correlates with the metabolic clearance seen in vivo. In vitro products of oxidative metabolism, formed by N-dealkylation, are the same as those formed in vivo, with the N-desmethyl being the major product. This route of dofetilide metabolism is mediated by cytochrome P450 (CYP). In humans, N-demethylation has a high KM of 657 +/- 116 uM, indicating low affinity for the enzyme's active site. In a number of human liver microsomal preparations, this rate correlated (r = 0.903) with the activity of CYP3A4. There was no correlation with the activities of other isozymes. Specific isozyme inhibitors also indicated the involvement of CYP3A4, with partial inhibition being observed with ketoconazole and troleandeomycin, whereas the activator, alpha-naphthaflavone, caused increased turnover. No inhibition was observed with specific inhibitors or competing substrates for other isozymes. Dofetilide did not significantly inhibit CYP2C9, CYP2D6, or CYP3A4 at concentrations up to 100 microM in vitro. In contrast, amiodarone (IC50, 25 uM) and flecainide (49 microM) inhibited CYP2C9 and quinidine (0.26 uM), and flecainide (0.44 uM) inhibited CYP2D6. Many antidysrhythmic drugs have active, circulating metabolites, complicating the relationship of dose and clinical response. In vitro pharmacology studies allow assessment of the potential contribution to the pharmacological profile by metabolites. Potency of dofetilide and metabolites has been compared for class III (K+ channel blockade) and class I (Na+ channel blockade) antidysrhythmic activities. Three of the metabolites of dofetilide displayed class III activity but at concentrations at least 20-fold higher than dofetilide. Dofetilide N-oxide showed class I activity, but only at high concentration. Neither resting membrane potential or action potential amplitude were affected by any metabolite. This lack of biologically relevant activity is in accord with the close correlation between plasma concentrations of dofetilide and pharmacological response.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

大约80%的单剂量多非利特通过尿液排出，其中大约80%以未改变的多非利特形式排出，其余20%由无活性或微活性的代谢物组成。体外研究显示，多非利特可以被CYP3A4代谢，但它对这个同工酶的亲和力较低。代谢物通过N-脱烷基化和N-氧化形成。在血浆中没有可量化代谢物，但在尿液中已经鉴定出5种代谢物。

Approximately 80% of a single dose of dofetilide is excreted in urine, of which approximately 80% is excreted as unchanged dofetilide with the remaining 20% consisting of inactive or minimally active metabolites. ... In vitro studies with human liver microsomes show that dofetilide can be metabolized by CYP3A4, but it has a low affinity for this isoenzyme. Metabolites are formed by N-dealkylation and N-oxidation. There are no quantifiable metabolites circulating in plasma, but 5 metabolites have been identified in urine

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

在临床试验中，多非利特治疗期间血清氨基转移酶和碱性磷酸酶的升高并不比安慰剂治疗更常见。15%的多非利特接受者报告了不同程度的ALT升高，但相似比例的安慰剂接受者也有报告；这些升高超过正常上限3倍的比例为1.5%对2.0%。因此，适合接受多非利特治疗的房颤患者的血清ALT升高背景率似乎较高。尽管如此，多非利特并未与具有症状或黄疸的临床明显肝损伤的病例相关联。多非利特的产品标签没有提到肝毒性，也没有特别推荐监测肝功能测试。

In clinical trials, serum aminotransferase and alkaline phosphatase elevations were no more common during dofetilide than placebo therapy. Some degree of ALT elevation was reported in 15% of dofetilide but a similar proportion of placebo recipients; these elevations were above 3 times the upper limit of normal in 1.5% vs 2.0%. Thus, the background rate of serum ALT elevations in patients with atrial fibrillation eligible for dofetilide treatment appears to be high. Despite this, dofetilide has not been linked to instances of clinically apparent liver injury with symptoms or jaundice. The product label for dofetilide does not mention hepatotoxicity and does not specifically recommend monitoring of liver tests.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：多非利特

Compound:dofetilide

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注释：无 DILI（药物性肝损伤）担忧

DILI Annotation:No-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：无匹配

Label Section:No match

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 用于研究药物诱导肝损伤的FDA批准药物标签，药物发现今日，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：根据人类发生药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物清单。药物发现今日2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

90%

>90%

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

3 升/千克

3 L/kg

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

大约80%的单剂量多非利特通过尿液排出，其中大约80%以未改变的多非利特形式排出，剩余20%由无活性或微活性的代谢物组成。肾脏消除涉及肾小球滤过和活性肾小管分泌（通过阳离子运输系统，该过程可以被西咪替丁、甲氧苄啶、氯丙嗪、醋酸甲羟孕酮和酮康唑抑制）。...

Approximately 80% of a single dose of dofetilide is excreted in urine, of which approximately 80% is excreted as unchanged dofetilide with the remaining 20% consisting of inactive or minimally active metabolites. Renal elimination involves both glomerular filtration and active tubular secretion (via the cation transport system, a process that can be inhibited by cimetidine, trimethoprim, prochlorperazine, megestrol and ketoconazole). ...

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

多非利特的口服生物利用度大于90%，在空腹状态下，最大血浆浓度在大约2-3小时出现。食物或抗酸剂对口服生物利用度无影响。替科酸（Tikosyn）的终末半衰期大约为10小时；稳态血浆浓度在2-3天内达到，累积指数为1.5至2.0。血浆浓度与剂量成正比。多非利特的血浆蛋白结合率为60-70%，与血浆浓度无关，且不受肾功能损害的影响。分布容积为3升/千克。

The oral bioavailability of dofetilide is >90%, with maximal plasma concentrations occurring at about 2-3 hours in the fasted state. Oral bioavailability is unaffected by food or antacid. The terminal half life of Tikosyn is approximately 10 hours; steady state plasma concentrations are attained within 2-3 days, with an accumulation index of 1.5 to 2.0. Plasma concentrations are dose proportional. Plasma protein binding of dofetilide is 60-70%, is independent of plasma concentration, and is unaffected by renal impairment. Volume of distribution is 3 L/kg.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

1. 对 dofetilide 的药物动力学进行了研究，涉及人类、狗、大鼠和小鼠，在单次静脉注射和口服 dofetilide 或 (14)C-dofetilide 剂量后。2. dofetilide 在所有物种中都被完全吸收。人类较低的代谢清除率导致口服给药后完全的生物利用度。啮齿类动物和狗（程度较小）较高的代谢清除率导致生物利用度降低，这是由于首次通过肝脏代谢。3. 静脉给药后，分布体积在所有物种中只有适度的变化（2.8-6.3 l/kg）。啮齿类动物高血浆清除率导致短的半衰期值（小鼠 0.32 小时，雄性大鼠 0.5 小时，雌性大鼠 1.2 小时），而狗和人类较低的清除率导致更长的末端消除半衰期（分别为 4.6 小时和 7.6 小时）。4. 单次静脉注射 (14)C-dofetilide 剂量后，未改变的药物是所有物种尿液中排出的主要成分，同时还存在几种代谢物。5. 在所有物种尿液中鉴定出的代谢物是由 dofetilide 三级氮原子的 N-氧化或 N-脱烷基化形成的。6. 在人类口服和静脉给药 (14)C-dofetilide 后，母化合物是血浆中唯一可检测到的成分，占血浆放射活性的 75%。没有单一的代谢物占血浆放射活性的 5% 以上。

1. Pharmacokinetics of dofetilide were studied in man, dog, rat and mouse after single IV and oral doses of dofetilide or (14)C-dofetilide. 2. Dofetilide was absorbed completely in all species. Low metabolic clearance in man resulted in complete bioavailability following oral administration. Higher metabolic clearance in rodents, and to a lesser extent dogs, resulted in decreased bioavailability because of first-pass metabolism. 3. Following IV administration, the volume of distribution showed only moderate variation in all species (2.8-6.3 l/kg). High plasma clearance in rodents resulted in short half-life values (mouse 0.32, male rat 0.5 and female rat 1.2 hr), while lower clearance in dog and man gave longer terminal elimination half-lives (4.6 and 7.6 hr respectively). 4. After single IV doses of (14)C-dofetilide, unchanged drug was the major component excreted in urine of all species with several metabolites also present. 5. Metabolites identified in urine from all species were formed by N-oxidation or N-dealkylation of the tertiary nitrogen atom of dofetilide. 6. After oral and IV administration of (14)C-dofetilide to man, parent compound was the only detectable component present in plasma and represented 75% of plasma radioactivity. No single metabolite accounted for greater than 5% of plasma radioactivity.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S22,S26,S36,S37/39,S53,S57
• 危险类别码：
  R48/22,R51,R36/37/38,R61
• 海关编码：
  2935904000
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• 危险标志：
  GHS07,GHS08
• 危险性描述：
  H302,H360
• 危险性防范说明：
  P201,P308 + P313
• 储存条件：
  Store at room temperature.

SDS

1.1 产品标识符
: Dofetilide
化学品俗名或商品名
1.2 鉴别的其他方法
N-[4-[2-[Methyl[2-[4-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy]ethyl]amino]ethyl]phenyl]methanesulfonamide
UK-68798
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅供科研用途，不作为药物、家庭备用药或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS分类
急性毒性, 经口 (类别4)
急性毒性, 经皮 (类别5)
眼刺激 (类别2B)
致畸性 (类别1B)
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
危害类型象形图
信号词 危险
危险申明
H302 吞咽有害。
H313 接触皮肤可能有害。
H320 造成眼刺激。
H360 可能对生育能力或胎儿造成伤害。
警告申明
预防
P201 在使用前获取特别指示。
P202 在读懂所有安全防范措施之前切勿操作。
P264 操作后彻底清洁皮肤。
P270 使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P281 使用所需的个人防护设备。
措施
P301 + P312 如果吞下去了: 如感觉不适，呼救解毒中心或看医生。
P305 + P351 + P338 如进入眼睛：用水小心清洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出
隐形眼镜。继续冲洗。
P308 + P313 如接触到或有疑虑：求医/ 就诊。
P330 漱口。
P337 + P313 如仍觉眼睛刺激：求医/ 就诊。
储存
P405 存放处须加锁。
处理
P501 将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。
只限于专业使用者。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: N-[4-[2-[Methyl[2-[4-
别名
[(methylsulfonyl)amino]phenoxy]ethyl]amino]ethyl]phenyl]methanesulfona
mide
UK-68798
: C19H27N3O5S2
分子式
: 441.56 g/mol
分子量
成分 浓度
N-[4-[2-[Methyl[2-[4-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy]ethyl]amino]ethyl]phenyl]methanesulfonamide
-
化学文摘编号(CAS No.) 115256-11-6

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 出示此安全技术说明书给到现场的医生看。
如果吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如果停止了呼吸,给于人工呼吸。 请教医生。
在皮肤接触的情况下
用肥皂和大量的水冲洗。 请教医生。
在眼睛接触的情况下
用大量水彻底冲洗至少15分钟并请教医生。
如果误服
切勿给失去知觉者从嘴里喂食任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 最重要的症状和影响，急性的和滞后的
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,耐醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物, 硫氧化物
5.3 救火人员的预防
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步的信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 人员的预防,防护设备和紧急处理程序
使用个人防护设备。 防止粉尘的生成。 防止吸入蒸汽、气雾或气体。 保证充分的通风。
将人员撤离到安全区域。 避免吸入粉尘。
6.2 环境预防措施
在确保安全的条件下,采取措施防止进一步的泄漏或溢出。 不要让产物进入下水道。
6.3 抑制和清除溢出物的方法和材料
收集、处理泄漏物，不要产生灰尘。 扫掉和铲掉。 存放在合适的封闭的处理容器内。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
避免接触皮肤和眼睛。 防止粉尘和气溶胶生成。避免曝露：使用前需要获得专门的指导。
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。一般性的防火保护措施。
粉尘爆炸级别: St1
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性 <