莫洛替尼 | 1056634-68-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: 莫洛替尼
• 英文名称: Momelotinib
• 英文别名: Cyt-387；N-(cyanomethyl)-4-(2-(4-morpholinophenylamino)pyrimidin-4-yl)benzamide；N-(cyanomethyl)-4-[2-(4-morpholinoanilino)pyrimidin-4-yl]benzamide；N-(cyanomethyl)-4-[2-[[4-(4-morpholinyl)phenyl]amino] 4-pyrimidinyl]benzamide；CYT-0387；N-(cyanomethyl)-4-[2-(4-morpholin-4-ylanilino)pyrimidin-4-yl]benzamide
• CAS: 1056634-68-4
• 化学式: C₂₃H₂₂N₆O₂
• 分子量: 414.467
• InChiKey: ZVHNDZWQTBEVRY-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.292
• 溶解度：
  不溶于乙醇；不溶于水； DMSO 中≥20.7 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  103
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 海关编码：
  2934999090
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  存放在室温、干燥且密封的环境中。

制备方法与用途

生物活性

Momelotinib (CYT387) 是一种ATP竞争性的JAK1/JAK2抑制剂，其IC50分别为11 nM和18 nM，比作用于JAK3的选择性约高10倍。它已经进入Phase 3阶段。

体外研究

在体外实验中，CYT387对JAK1和JAK2具有有效且选择性的抑制作用，其IC50分别为11 nM和18 nM，比作用于相关性较强的JAK3激酶（IC50为155 nM）高约9倍。CYT387能够抑制IL-3刺激的Ba/F3细胞增殖，其IC50为1400 nM。此外，该化合物对组成型激活的JAK2或MPL信号的细胞系也表现出抑制作用，包括Ba/F3-MPLW515L、CHRF-288-11和Ba/F3-TEL-JAK2细胞，IC50分别为200 nM、1 nM 和 700 nM。另外，CYT387在体外对JAK2V617F阳性PV患者的红系集落生长也有相似的效果，IC50为2μ-4 μM。最新研究表明，CYT387能够抑制IL-6和IGF-1诱导的PI3K/AKT和Ras/MAPK信号通路，并且在体外单独使用或与传统抗多发性骨髓瘤（MM）药物Bortezomib和Melphalan联用时，可诱发细胞凋亡。

体内研究

CYT387在鼠MPN模型中表现出色，能够使白细胞数、血球密度以及脾脏大小恢复正常，并恢复炎性细胞因子的生理水平。

特征

Momelotinib (CYT387, LM-1149, CYT11387) 是一种ATP竞争性的JAK1和JAK2抑制剂，能够诱导凋亡和自噬。它已经进入Phase 3阶段。

靶点

Target	Value
JAK1 (Cell-free assay)	11 nM
JAK2 (Cell-free assay)	18 nM
JAK3 (Cell-free assay)	155 nM

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  莫洛替尼 在 硫酸 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 3.0h， 以69%的产率得到4-(4-(4-(4-(cyanomethylcarbamoyl)phenyl)pyrimidin-1-ium-2-ylamino)phenyl)morpholin-4-ium hydrogensulfate
  参考文献：
  名称：

  WO2008/109943

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  4-乙酰基苯甲酸甲酯 在 水 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 28.0h， 生成 莫洛替尼
  参考文献：
  名称：

  通过钯催化的芳族羧酸与官能化脂肪腈的脱羧加成/环化反应序列合成咪唑和恶唑

  摘要：

  我们在此报告了一种以单步方式组装多取代咪唑和恶唑的有效方法。这些转化基于容易获得的芳香族羧酸和脂肪族腈的脱羧加成和环化，并表现出良好的官能团兼容性和高步骤经济性。该反应是可扩展的，制备的产品可以转化为实用的骨架。重要的是，莫罗替尼的后期衍生化突出了这种方法的潜在效用。

  DOI：

  10.1021/acs.orglett.1c01762

文献信息

• [EN] TANK-BINDING KINASE INHIBITOR COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS INHIBITEURS DE KINASES SE LIANT À TANK
  申请人：GILEAD SCIENCES INC

  公开号：WO2015187684A1

  公开（公告）日：2015-12-10

  Compounds having the following formula (I) and methods of their use and preparation are disclosed:

  揭示了具有以下化学式（I）的化合物及其使用和制备方法。
• TANK-BINDING KINASE INHIBITOR COMPOUNDS
  申请人：Gilead Sciences, Inc.

  公开号：US20160096827A1

  公开（公告）日：2016-04-07

  Compounds having the following formula (I) and methods of their use and preparation are disclosed:

  具有以下化学式（I）的化合物以及它们的使用和制备方法已被披露：
• IMIDAZOPYRIMIDINE DERIVATIVES
  申请人：Gilead Sciences, Inc.

  公开号：US20200108071A1

  公开（公告）日：2020-04-09

  The present disclosure provides a compound of Formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt thereof as described herein. The present disclosure also provides pharmaceutical compositions comprising a compound of Formula I, processes for preparing compounds of Formula I, therapeutic methods for treating cancers.

  本公开提供了一种如下式（I）的化合物： 或其药学上可接受的盐。本公开还提供了包含如下式I的化合物的药物组合物，制备如下式I的化合物的方法，以及治疗癌症的治疗方法。
• BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AS BROMODOMAIN INHIBITORS
  申请人：Gilead Sciences, Inc.

  公开号：US20140336190A1

  公开（公告）日：2014-11-13

  This application relates to chemical compounds which may act as inhibitors of; or which may otherwise modulate the activity of, a bromodomain-containing protein, including bromodomain-containing protein 4 (BRD4), and to compositions and formulations containing such compounds, and methods of using and making such compounds. Compounds include compounds of Formula (I) wherein R 1a , R 1b , R 2 , R 2b , R 3 , R 4a , R 4b , and R 5 are described herein.

  这个应用涉及可能作为抑制剂的化合物；或者可能以其他方式调节溴结构域含蛋白的活性，包括溴结构域含蛋白4（BRD4），以及含有这些化合物的组合物和配方，以及使用和制备这些化合物的方法。化合物包括式（I）的化合物 其中R 1a ，R 1b ，R 2 ，R 2b ，R 3 ，R 4a ，R 4b 和R 5 如本文所述。
• PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE INHIBITORS
  申请人：Gilead Sciences, Inc.

  公开号：US20150361068A1

  公开（公告）日：2015-12-17

  The present application provides the compounds of formula (J), or pharmaceutically acceptable salts, isomers, tautomer, or a mixture thereof, wherein n, W, A′, B′, R 1 , R 2 , and R 3 are described herein. The compounds are inhibitors to the activities of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) and are useful for treating conditions mediated by one or more PI3K isoforms. The present application further provides pharmaceutical compositions that include a compound of formula (I), or pharmaceutically acceptable salts, isomers, tautomer, or mixture thereof, and methods of using these compounds and compositions for treating conditions mediated by one or more PI3K isoforms.

  本申请提供了式（J）的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或其混合物，其中n、W、A′、B′、R1、R2和R3如本文所述。这些化合物是磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）活性的抑制剂，可用于治疗由一个或多个PI3K同工型介导的疾病。本申请还提供了包括式（I）的化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或其混合物的药物组合物，以及使用这些化合物和组合物治疗由一个或多个PI3K同工型介导的疾病的方法。