(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基(4-硝基苯基)碳酸酯 | 246536-87-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: (1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基(4-硝基苯基)碳酸酯
• 英文名称: (1-methyl-2-nitro-1H-imidazol-5-yl)methyl (4-nitrophenyl) carbonate
• 英文别名: (1‐methyl‐2‐nitro‐1H‐imidazol‐5‐yl)methyl 4‐nitrophenyl carbonate；(3-Methyl-2-nitroimidazol-4-yl)methyl (4-nitrophenyl) carbonate
• CAS: 246536-87-8
• 化学式: C₁₂H₁₀N₄O₇
• 分子量: 322.234
• InChiKey: FUMWUIIXKDQVBC-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  592.3±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.57±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.17
• 拓扑面积：
  145
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基(4-硝基苯基)碳酸酯 在 吡啶 、 四丁基氟化铵 、 lithium chloride 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 52.5h， 生成 (3-methyl-2-nitroimidazol-4-yl)methyl N-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]carbamate
  参考文献：
  名称：

  用于硝基还原酶介导的基因指导的酶前药治疗的硝基杂环氨基甲酸酯前药的合成和评估。

  摘要：

  苯二胺芥末的1-甲基-2-硝基咪唑-5-氨基甲酸氨基甲酸酯被EMT6-NTR（neo）快速代谢，但未被EMT6细胞代谢，表明它是NTR的有效底物。尽管如此，苯二胺芥末的氨基甲酸酯在IC（50）分析中对NTR + ve细胞显示出相对较低的细胞毒性差异，显然是因为它们保留了足够的烷基化反应性，因此大多数前药在药物暴露期间会与亲核试剂反应。相反，相应的氨基-seco-CBI-TMI前药的NTR底物效率较低，但化学稳定性更高，效力更高，并且在细胞系面板中显示出相当大的NTR-ve / NTR + ve比，比例为15氨基-seco-CBI-TMI的1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基甲基和1-甲基-5-硝基-1H-咪唑-2-基甲基氨基甲酸酯的100倍。评估了这两种前药对表达NTR的EMT6肿瘤的活性，其中EMT6肿瘤约占10％。10％NTR + ve细胞。观察到对NTR + ve细胞的杀伤作用很小

  DOI：

  10.1021/jm030308b
• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯 在 吡啶 、 水 、 溶剂黄146 、 三乙胺 、 sodium hydroxide 、 sodium nitrite 、 氯甲酸异丁酯 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 反应 65.84h， 生成 (1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基(4-硝基苯基)碳酸酯
  参考文献：
  名称：

  靶向靶向药物：一种针对缺氧激活酪氨酸激酶抑制剂前药的方法

  摘要：

  酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 在过去 15 年中彻底改变了癌症治疗，但由于严重的副作用，其临床应用受到限制。因此，我们将两种获批的 TKI（舒尼替尼和厄洛替尼）转化为基于 2-硝基咪唑的缺氧可激活前药。动力学研究显示 24 小时内的稳定性差异很大；然而，通过大肠杆菌快速还原激活可以确认两个面板的硝基还原酶。在细胞培养中评估了化合物对各种人类癌细胞系的抗癌活性和信号抑制作用。这些数据，连同分子对接模拟，揭示了结构修饰对药物与酶结合的影响的明显差异：而表皮生长因子受体 (EGFR) 的催化口袋接受所有新的厄洛替尼衍生物，即血管内皮生长因子受体舒尼替尼前药的 (VEGFR) 抑制潜力因衍生化而显着降低。与此一致，使用舒尼替尼前药观察到 ERK 信号抑制的缺氧依赖性，而氧水平对厄洛替尼衍生物的活性没有影响。全面的，

  DOI：

  10.1002/cmdc.201600417

文献信息

• Hypoxia‐Activated Prodrugs of PERK Inhibitors
  作者：Lydia P. Liew、Dean C. Singleton、Way W. Wong、Gary J. Cheng、Stephen M. F. Jamieson、Michael P. Hay

  DOI：10.1002/asia.201801826

  日期：2019.4.15

  presents a target for tumour‐selective drug delivery using hypoxia‐activated prodrugs. We designed and prepared hypoxia‐activated prodrugs of modified PERK inhibitors using a 2‐nitroimidazole bioreductive trigger. The new inhibitors retained PERK kinase inhibitory activity and the corresponding prodrugs were strongly deactivated. The prodrugs were able to undergo fragmentation following radiolytic reduction

  肿瘤缺氧在肿瘤进展和对治疗的抗性中起重要作用。在缺氧条件下，未折叠的蛋白质积聚在内质网（ER）中，这种压力通过未折叠的蛋白质应答（UPR）的蛋白激酶R样ER激酶（PERK）信号臂得以缓解。通过PERK激酶抑制剂靶向UPR可抑制肿瘤生长，但也可引起正常组织的机制毒性。低氧提出了使用低氧激活的前药进行肿瘤选择性药物递送的目标。我们使用2-硝基咪唑生物还原触发剂设计并制备了经过修饰的PERK抑制剂的低氧激活前药。新的抑制剂保留了PERK激酶的抑制活性，相应的前药被强烈失活。前药在辐射分解后能够发生分裂，或HCT116细胞的生物还原，以释放其效应器，尽管效率不高。我们检查了低氧HCT116细胞中前药对PERK信号传导的影响。这项研究已经确定了2-取代的氨基甲酸氨基咪唑基前药，具有以低氧选择性方式递送PERK抑制剂的潜力。
• [EN] NOVEL AMINOPYRIDINES AND THEIR USE IN TREATING CANCER<br/>[FR] NOUVELLES AMINOPYRIDINES ET LEUR UTILISATION DANS LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：AUCKLAND UNISERVICES LTD

  公开号：WO2022064430A1

  公开（公告）日：2022-03-31

  The invention relates to substituted imidazo[4,5-c]pyridine-2-one compounds of Formula (I) and prodrugs of said compounds. Compounds of Formula (I) selectively inhibit the activity of DNA-dependent protein kinase (DNA-PK) and are therefore useful in the treatment of diseases in which inhibition of DNA-PK is beneficial.

  这项发明涉及Formula (I)的取代咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮化合物以及这些化合物的前药。Formula (I)的化合物选择性地抑制DNA-依赖性蛋白激酶(DNA-PK)的活性，因此在治疗需要抑制DNA-PK的疾病中具有用处。
• Anthracycline analogs
  申请人：Matteucci Mark

  公开号：US20070060534A1

  公开（公告）日：2007-03-15

  Anthracycline analogs and their bioconjugates are useful as anticancer agents.

  蒽环类似物及其生物结合物在抗癌药物中是有用的。
• Hypoxia-Activated Anti-Cancer Agents
  申请人：Matteucci Mark

  公开号：US20080132458A1

  公开（公告）日：2008-06-05

  Prodrugs of cyclic anthracyclin toxins comprising a hypoxia-activated trigger and are disclosed. In addition, methods of treating cancer using the compounds of the invention are disclosed.

  环蒽毒素的前药包括一个缺氧活化触发器，并且已经披露。此外，还披露了使用该发明化合物治疗癌症的方法。
• Nitroarylmethylcarbamate prodrugs of doxorubicin for use with nitroreductase gene-directed enzyme prodrug therapy
  作者：Michael P. Hay、William R. Wilson、William A. Denny

  DOI：10.1016/j.bmc.2005.03.055

  日期：2005.6

  A series of nitrobenzyl- and nitroimidazolylmethyl carbamate prodrugs of doxorubicin were prepared and evaluated for their potential use in nitroreductase (NTR) mediated gene-directed enzyme prodrug therapy (GDEPT). The carbamate prodrugs and doxorubicin were tested in a cell line panel comprising parental and NTR transfected human (SKOV3/SKOV3-NTR(neo), WiDr/WiDr-NTR(neo)), Chinese hamster (V79/V79-NTR(puro))

  制备了阿霉素的一系列硝基苄基和硝基咪唑基甲基氨基甲酸酯前药，并评估了它们在硝基还原酶（NTR）介导的基因导向酶前药治疗（GDEPT）中的潜在用途。在包含亲本和NTR转染的人（SKOV3 / SKOV3-NTR（neo），WiDr / WiDr-NTR（neo）），中国仓鼠（V79 / V79-NTR（puro））的细胞系面板中测试了氨基甲酸酯前药和阿霉素的细胞系和鼠（EMT6 / EMT6-NTR（puro））细胞系对，并与已建立的NTR底物CB 1954（叠氮基二硝基苯甲酰胺）和类似的dibromomustard SN 29427比较。前药的低溶解度（3至39 microM ）排除了在某些情况下针对亲本细胞系确定IC（50）值的可能性。在24小时内，添加了5％胎牛血清的培养基中，所有前药均不稳定，尽管未观察到阿霉素的释放。在人细胞系SKOV3和WiDr中，前药的毒性比阿霉素低20-> 336倍，而在V79细胞系（11->