3-乙酰氧基-7-氯-1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮杂革-2-酮 | 1824-74-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯二氮卓类
• 中文名称: 3-乙酰氧基-7-氯-1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮杂革-2-酮
• 英文名称: oxazepam 3-acetate
• 英文别名: Oxazepam acetate；3-acetoxy-7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one；3-acetossi-7-cloro-5-fenil-1,3-diidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one；3-acetoxy-7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-benzo[e][1,4]diazepin-2-one；3-acetoxy-7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-one；3-Acetoxy-7-chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzo-diazepin-2-on；(7-chloro-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl) acetate
• CAS: 1824-74-4
• 化学式: C₁₇H₁₃ClN₂O₃
• 分子量: 328.755
• InChiKey: FYRWUTOZBRWYCS-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  242-243 °C
• 沸点：
  497.8±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.37±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  67.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• WGK Germany：
  3

制备方法与用途

舒宁（去甲羟安定）的中间体主要用于以下合成步骤：

对硝基氯苯与苄腈在碱性条件下环合，生成5-氯-3-苯基苯并异噁唑。接着，通过盐酸和铁粉反应，实现开环及还原，得到2-氨基-5-氯二苯甲酮。随后，该物质与盐酸羟胺缩合形成2-氨基-5-氯二苯酮肟；再与氯乙酰氯环合生成6-氯-2-氯甲基-4-苯基喹唑啉-3-氧化物。后者在碱性条件下水解得到7-氯-2,3-二氢-5-苯基-1H-1,4-苯并二氮杂-2-酮-4-氧化物，最终通过乙酸酐酰化并加热重排制得舒宁（去甲羟安定）的中间体。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-乙酰氧基-7-氯-1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮杂革-2-酮 在 水 作用下， 生成 舒宁
  参考文献：
  名称：

  Epimerization and racemization of some chiral drugs in the presence of human serum albumin.

  摘要：

  在人血清白蛋白（HSA）存在的情况下，对羧苄青霉素、乙肼、依托泊苷和醋酸奥沙西泮的外显子化和消旋化进行了动力学研究。每种药物的两种光学异构体的浓度都是通过立体特异性高效液相色谱法测定的。根据浓度-时间数据估算出外嵌化或消旋化以及水解的表观速率常数。HSA 可延缓乙噻嗪的消旋化和依托泊苷的外比化。药物与 HSA 的结合可能抑制了羟基离子和/或水分子的攻击，从而延缓了外聚和消旋化。HSA 加快了羧苄青霉素的表聚，因为在研究的 pH 值下羧苄青霉素是带电的。羧苄青霉素和 HSA 之间的离子-离子和离子-偶极子相互作用激活了羧苄青霉素分子，有利于羟基离子和/或水分子的攻击。加入 HSA 后，乙噻嗪、羧苄西林和醋酸奥沙西泮的水解率均有所提高。与 HSA 结合的 d-oxazepam acetate 对映体的水解率是 l 对映体的两倍，这表明 HSA 的酯酶样活性具有对映体选择性。药物对映体与 HSA 结合亲和力的差异可能是造成这种选择性的原因。

  DOI：

  10.1248/cpb.38.180
• 作为产物：
  描述：

  oxazepam 3-acetate 以 乙醇 、 乙腈 为溶剂， 生成 3-乙酰氧基-7-氯-1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮杂革-2-酮
  参考文献：
  名称：

  对映体奥沙西ms的消旋动力学和对映体奥沙西m3-乙酸盐在大鼠肝微粒体和脑匀浆中的立体选择性水解。

  摘要：

  在装有Pirkle手性固定相的HPLC色谱柱上拆分奥沙西m的对映异构体和3-O-酰基，1-N-酰基-3-O-酰基和3-O-甲基醚衍生物的对映体。（R）-N-（3,5-二硝基苯甲酰基）苯基甘氨酸或（S）-N-（3,5-二硝基苯甲酰基）亮氨酸]通过离子键或共价键与γ-氨基丙基硅烷化二氧化硅的球形颗粒结合，并在装有聚-N-丙烯酰基-（S）-苯丙氨酸乙酯与硅胶共价键合（Chiraspher）。在所有测试的手性固定相上，使用不同溶剂组成的几种流动相和不同的色谱分辨率实现了分离。奥沙西m的拆分对映体经历消旋作用，而3-O-酰基和3-O-甲基衍生物的对映体是稳定的。奥沙西m对映异构体的消旋半衰期是通过在对映异构体拆分后立即（在30 s之内）在分光旋光仪上监测椭圆率随时间的变化来确定的，发现其变化取决于所使用的溶剂。通过简单而灵敏的CSP-HPLC方法测定了大鼠肝微粒体和大鼠脑匀浆中酯酶水解外消旋和对映体

  DOI：

  10.1002/jps.2600781002

文献信息

• The kinetics of the racemization of oxazepam in aqueous solution.
  作者：YUKIO ASO、SUMIE YOSHIOKA、TOSHIO SHIBAZAKI、MITSURU UCHIYAMA

  DOI：10.1248/cpb.36.1834

  日期：——

  The kinetics of racemization of oxazepam was examined by an high-performance liquid chromatographic (HPLC) method modified for simultaneous determination of each enantiomer of oxazepam and oxazepam acetate by using a chiral stationary phase in order to clarify the factors affecting the racemization rate. The racemization of oxazepam is too fast to allow the isolation of optically active oxazepam. Optically active oxazepam acetate, which was stable enough in configuration to be isolated by HPLC, could be utilized to determine the racemization rate of oxazepam as follows. In the strongly alkaline pH region, the hydrolysis rate of oxazepam acetate was larger than the racemization rate of oxazepam, and more than 93% enantiomeric purity of oxazepam in solution was obtained on hydrolysis of optically active oxazepam acetate at pH 14 and 0°C. The racemization rates of oxazepam were determined over the pH range from 0.5 to 13.5 at a constant ionic strength of 0.5. The dependence of the racemization rates on the pH, ionic strength and dielectric constant of the reaction mixture suggests that the racemization of oxazepam can be ascribed to spontaneous reaction of neutral oxazepam species in the neutral pH region and to hydroxide ion-catalyzed reaction of neutral oxazepam or to spontaneous reaction of dissociated oxazepam species in the basic pH region.

  采用改进的高效液相色谱（HPLC）方法，使用手性固定相同时测定奥沙西泮和醋酸奥沙西泮的各对映体，研究了奥沙西泮的外消旋动力学，以明确影响外消旋化率的因素。奥沙西泮的外消旋化速度太快，无法分离光学活性的奥沙西泮。光学活性的醋酸奥沙西泮的构型足够稳定，可以通过 HPLC 分离，可用于如下测定奥沙西泮的外消旋化率。在强碱性pH范围内，醋酸奥沙西泮的水解速率大于奥沙西泮的外消旋速率，在pH 14和0℃下，光学活性醋酸奥沙西泮水解得到溶液中奥沙西泮的对映体纯度超过93%。奥沙西泮的外消旋率是在 0.5 至 13.5 的 pH 范围内、离子强度恒定为 0.5 时测定的。外消旋速率对反应混合物的 pH、离子强度和介电常数的依赖性表明奥沙西泮的外消旋可归因于中性奥沙西泮在中性 pH 范围内的自发反应以及中性奥沙西泮的氢氧根离子催化反应或解离的奥沙西泮物质在碱性 pH 范围内的自发反应。
• Benzodiazepine derivatives
  申请人：Hoffmann-La Roche Inc.

  公开号：US04777169A1

  公开（公告）日：1988-10-11

  Benzodiazepine derivatives useful in immunoassays for benzodiazepines.

  苯二氮平衍生物在苯二氮平免疫测定中有用。
• Neue Benzodiazepin-Derivate, radioaktiv markierte Derivate davon sowie die Verwendung der letzteren in Immunverfahren zum Nachweis von Benzodiazepinen
  申请人：F. HOFFMANN-LA ROCHE AG

  公开号：EP0300341A2

  公开（公告）日：1989-01-25

  Es werden Benzodiazepine der Formel beschrieben, worin R1 Halogen oder Nitro bedeutet, R2 Wasserstoff oder Halogen bedeutet, R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und n 2-6 ist. Diese Verbindungen sind in radioaktiv markierter Form, besonders mit J125 markiert, wertvoll in einem Immunverfahren zur Bestimmung der Gegenwart von Benzodiazepin.

  所述苯并二氮杂卓的化学式为 其中 R1 为卤素或硝基，R2 为氢或卤素，R3 为氢或低级烷基，n 为 2-6。这些化合物的放射性标记形式，特别是用 J125 标记的形式，在免疫测定中对确定苯并二氮杂卓的存在很有价值。
• 一种奥沙西泮中间体的制备方法
  申请人：华中药业股份有限公司

  公开号：CN113816913A

  公开（公告）日：2021-12-21

  本发明公开了一种奥沙西泮中间体的制备方法，7‑氯‑2‑氧代‑5‑苯基‑2,3‑二氢‑1‑H‑1,4‑苯并二氮杂卓‑4‑氧化物在非质子极性溶剂中加入醋酐、无水醋酸盐，搅拌升温进行保温反应，再经降温、析料、精制后得到如式I的奥沙西泮中间体。本发明在在形成的均相体系下进行酰化、重排，提高了反应的收率，大幅降低醋酐用量，降低原料成本和污水处理成本；此外在均相体系下反应平稳、安全性得到明显提高，适合规模化工业生产。
• Synthesis and in vitro anti-hepatitis B virus activities of 4-aryl-6-chloro-quinolin-2-one and 5-aryl-7-chloro-1,4-benzodiazepine derivatives
  作者：Pi Cheng、Quan Zhang、Yun-Bao Ma、Zhi-Yong Jiang、Xue-Mei Zhang、Feng-Xue Zhang、Ji-Jun Chen

  DOI：10.1016/j.bmcl.2008.05.065

  日期：2008.7

  A series of 4-aryl-6-chloro-quinolin-2-ones and 5-aryl-7-chloro-1,4-benzodiazepine were synthesized and assayed for their in vitro anti-hepatitis B virus activities and cytotoxicities for the first time. Some of the tested compounds were active against HBsAg and HBeAg secretion in Hep G2.2.15 cells. Compound 5c showed IC50 of 0.074 and 0.449 mM on HBsAg and HBeAg secretions, respectively, which were 10 times higher than that of its analog 4c and led to better selective index (SI) values (SI = 23.2 and 3.4, respectively). (c) 2008 Elsevier Ltd. All rights reserved.