3'-O-<(tert-butyl)dimethylsilyl>-2'-deoxy-5-fluorouridine | 120957-59-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘧啶核苷
• 英文名称: 3'-O-<(tert-butyl)dimethylsilyl>-2'-deoxy-5-fluorouridine
• 英文别名: 2'-deoxy-5-fluoro-3'-(O-tert-butyldimethylsilyl)-uridine；3'-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5-fluoro-2'-deoxyuridine；5-fluoro-3'-O-(tert-butyldimethylsilyl)-2'-deoxyuridine；2'-deoxy-3'-O-tert-butyldimethylsilyl-5-fluorouridine；2'-deoxy-3'-O-(t-butyldimethylsilyl)-5-fluorouridine；3'-O-t-Butyldimethylsilyl-5-fluoro-2'-deoxyuridine；1-[(2R,4S,5R)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-fluoropyrimidine-2,4-dione
• CAS: 120957-59-7
• 化学式: C₁₅H₂₅FN₂O₅Si
• 分子量: 360.458
• InChiKey: SJLGZTKYESHSND-QJPTWQEYSA-N

物化性质

• 熔点：
  165-166 °C
• 密度：
  1.23±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.35
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.73
• 拓扑面积：
  88.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3'-O-<(tert-butyl)dimethylsilyl>-2'-deoxy-5-fluorouridine 在 sodium periodate 、 acetate buffer 、 3 A molecular sieve 、 溶剂黄146 、 lithium diisopropyl amide 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 0.92h， 生成 3'-O-(tert-butyldimethylsilyl)-5-fluoro-2'-deoxy-5'-uridyl-2-(4,4,6-trimethyltetrahydro-1,3-oxazin-2-yl)ethyl N-methyl-N-(2-iodoethyl)phosphoramidate
  参考文献：
  名称：

  5-氟-2'-脱氧尿苷氨基磷酸酯类似物的合成和生物学评估。

  摘要：

  已经制备了一系列5-氟-2'-脱氧尿苷的烷基化氨基磷酸酯类似物，并在体外评估了它们对鼠L1210白血病和B16黑素瘤细胞的生长抑制活性。这些化合物被设计为可在胞内释放氨基磷酸酯阴离子，希望它们可作为胸苷酸合酶的不可逆抑制剂起作用。期望的是核苷部分的结合将随后经由氨基磷酸酯使酶烷基化。氯化物，溴化物，碘化物和甲苯磺酸酯类似物是L1210细胞增殖的高效抑制剂，在较高的药物浓度和较长的暴露时间下均观察到抑制作用增强。胸苷的添加完全逆转了所有化合物的抑制作用，提示这些化合物通过抑制胸苷酸合酶起作用。尽管非烷基化吗啉类似物1f为约。哌啶类似物1g的效力比甲基（氯乙基）氨基化合物低50倍，效力仅低2倍，这证明氮的碱性与烷基化基团的存在同样重要。胸苷的添加逆转了吗啉和哌啶类似物的生长抑制，表明这些化合物也可能经历细胞内转化为5-氟-2'-脱氧尿苷5'单磷酸酯。胸苷和脱氧尿苷衍生物2和3在L1210分析中

  DOI：

  10.1021/jm00014a019
• 作为产物：
  描述：

  5-氟-2'-脱氧脲核苷 在 吡啶 、 咪唑 、 4-二甲氨基吡啶 、 溶剂黄146 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 3'-O-<(tert-butyl)dimethylsilyl>-2'-deoxy-5-fluorouridine
  参考文献：
  名称：

  5-氟-2'-脱氧尿苷氨基磷酸酯类似物的合成和生物学评估。

  摘要：

  已经制备了一系列5-氟-2'-脱氧尿苷的烷基化氨基磷酸酯类似物，并在体外评估了它们对鼠L1210白血病和B16黑素瘤细胞的生长抑制活性。这些化合物被设计为可在胞内释放氨基磷酸酯阴离子，希望它们可作为胸苷酸合酶的不可逆抑制剂起作用。期望的是核苷部分的结合将随后经由氨基磷酸酯使酶烷基化。氯化物，溴化物，碘化物和甲苯磺酸酯类似物是L1210细胞增殖的高效抑制剂，在较高的药物浓度和较长的暴露时间下均观察到抑制作用增强。胸苷的添加完全逆转了所有化合物的抑制作用，提示这些化合物通过抑制胸苷酸合酶起作用。尽管非烷基化吗啉类似物1f为约。哌啶类似物1g的效力比甲基（氯乙基）氨基化合物低50倍，效力仅低2倍，这证明氮的碱性与烷基化基团的存在同样重要。胸苷的添加逆转了吗啉和哌啶类似物的生长抑制，表明这些化合物也可能经历细胞内转化为5-氟-2'-脱氧尿苷5'单磷酸酯。胸苷和脱氧尿苷衍生物2和3在L1210分析中

  DOI：

  10.1021/jm00014a019

文献信息

• Phosphoramidate analogs of 2'-deoxyuridine
  申请人：University of Rochester

  公开号：US05233031A1

  公开（公告）日：1993-08-03

  The present invention provides a series of cytotoxic phosphoramidate analogs of 5-fluoro-2'-deoxyuridine of the general formula (I): ##STR1## wherein R.sup.1 is H, F or (C.sub.1 -C.sub.4)alkyl; R.sup.2 is CH.sub.2 CH.sub.2 X wherein X is Cl, Br, I or p-toluenesulfonyl; R.sup.3 is (C.sub.1 -C.sub.4)alkyl or CH.sub.2 CH.sub.2 X wherein X is Cl, Br, I or p-toluenesulfonyl; or wherein R.sup.2 and R.sup.3, taken together with the N atom, can be a 5- or 6-membered heterocyclic ring which is aliphatic or aliphatic interrupted by a ring oxygen or a second ring nitrogen; R.sup.4 is H, one equivalent of a pharmaceutically-acceptable cation or (4,4,6-trimethyltetrahydro-1,3-oxazin-2-yl)ethyl, and the pharmaceutically-acceptable salts thereof.

  本发明提供了一系列细胞毒性的5-氟-2'-脱氧尿嘧啶的磷酰胺类似物，其一般式为(I)：##STR1##其中R.sup.1为H，F或(C.sub.1 -C.sub.4)烷基；R.sup.2为CH.sub.2 CH.sub.2 X，其中X为Cl，Br，I或对甲苯磺酰基；R.sup.3为(C.sub.1 -C.sub.4)烷基或CH.sub.2 CH.sub.2 X，其中X为Cl，Br，I或对甲苯磺酰基；或其中R.sup.2和R.sup.3，与N原子一起，可以是一个5-或6-成员杂环，其为脂肪族的或被一个环氧原子或第二个环氮原子中断的脂肪族；R.sup.4为H，一个等效的药用阳离子或(4,4,6-三甲基四氢-1,3-噁唑啉-2-基)乙基，以及其药用盐。
• Discovery of an Orally Active and Liver-Targeted Prodrug of 5-Fluoro-2′-Deoxyuridine for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma
  作者：Youmei Peng、Wenquan Yu、Ertong Li、Jinfeng Kang、Yafeng Wang、Qinghua Yang、Bingjie Liu、Jingmin Zhang、Longyu Li、Jie Wu、Jinhua Jiang、Qingduan Wang、Junbiao Chang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.5b01807

  日期：2016.4.28

  We report a series of novel O-(substituted benzyl) phosphoramidate prodrugs of 5-fluoro-2′-deoxyuridine for the treatment of hepatocellular carcinoma. Through structure optimization, the o-methylbenzyl analog (1t) was identified as an orally bioavailable and liver-targeted lead compound. This lead prodrug is well-tolerated at a dose up to 3 g/kg in Kuming mice via oral administration. An efficacy study

  我们报告了一系列5-氟-2'-脱氧尿苷的新型O-（取代的苄基）氨基磷酸酯前药，用于治疗肝细胞癌。通过结构优化，将邻甲基苄基类似物（1t）鉴定为口服可生物利用的且靶向肝的铅化合物。通过口服给药，该铅前药在Kuming小鼠中的耐受性高达3 g / kg。一项功效研究表明，它在小鼠异种移植模型中具有良好的抑制作用（分别为61.67％和72.50％）。在Sprague–Dawley大鼠中进行的一项代谢研究表明，1t可以在肝脏中以较高的肝靶向指数释放所需的5'-单磷酸酯。
• Single Diastereomers of the Clinical Anticancer ProTide Agents NUC-1031 and NUC-3373 Preferentially Target Cancer Stem Cells <i>In Vitro</i>
  作者：Magdalena Slusarczyk、Michaela Serpi、Essam Ghazaly、Benson M. Kariuki、Christopher McGuigan、Chris Pepper

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c02194

  日期：2021.6.24

  A 3′-protected route toward the synthesis of the diastereomers of clinically active ProTides, NUC-1031 and NUC-3373, is described. The in vitro cytotoxic activities of the individual diastereomers were found to be similar to their diastereomeric mixtures. In the KG1a cell line, NUC-1031 and NUC-3373 have preferential cytotoxic effects on leukemic stem cells (LSCs). These effects were not diastereomer-specific

  描述了合成具有临床活性的 ProTides、NUC-1031 和 NUC-3373 的非对映异构体的 3' 保护途径。在体外发现单个非对映体的细胞毒活性与其非对映体混合物相似。在 KG1a 细胞系中，NUC-1031 和 NUC-3373 对白血病干细胞 (LSC) 具有优先的细胞毒作用。这些作用不是非对映异构体特异性的，并且分别用亲本核苷类似物吉西他滨和 FUDR 未观察到。此外，NUC-1031 优先靶向原发性 AML 样本中的 LSC 和前列腺癌细胞系 LNCaP 中的癌症干细胞。尽管其机制仍未完全解决，但 NUC-1031 处理的细胞在 LSC 和大块肿瘤部分中显示出三磷酸水平增加。由于 ProTides 不依赖于核苷转运蛋白，因此 ProTides 观察到的 LSC 靶向似乎可能是由，至少部分引起，
• Synthesis and Biological Activity of O-Alkyl-3-N-aminoacyloxymethyl-5-fluoro-2'-deoxyuridine Derivatives.
  作者：Naoyuki HARADA、Mitsuya HONGU、Takayuki KAWAGUCHI、Motoaki OHOHASHI、Kouji ODA、Tomiki HASHIYAMA、Kenji TSUJIHARA

  DOI：10.1248/cpb.44.1196

  日期：——

  In an attempt to improve the effectiveness of action of 5-fluoro-2'-deoxyuridine (FUdR), various kinds of O-alkylated water-soluble analogues were synthesized. Antitumor activities against sarcoma 180 (solid) were also evaluated. Some compounds exhibited potent activities. In particular, 3'-O-p-chlorobenzyl-3-N-aminoacyloxy-methylester derivatives were effective over a very wide range of dose and gave extremely large therapeutic ratios compared with known 5-fluorouracil (5-FU) derivatives.

  为了提高 5-氟-2'-脱氧尿苷（FUdR）的作用效果，合成了各种 O-烷基化的水溶性类似物。此外，还对肉瘤 180（实体瘤）的抗肿瘤活性进行了评估。一些化合物表现出了强效活性。特别是 3'-O-p-chlorobenzyl-3-N-aminoacyloxy-methylester 衍生物，与已知的 5-氟尿嘧啶（5-FU）衍生物相比，在非常宽的剂量范围内都有效，而且治疗比率极高。
• Nucleotides. Part. XXXII. Synthesis of 2?-5? Connected oligonucleotides. Prodrugs for antiviral and antitumoral nucleosides
  作者：Piet Herdewijn、Ramamurthy Charubala、Erik De Clercq、Wolfgang Pfleiderer

  DOI：10.1002/hlca.19890720811

  日期：1989.12.13

  chemically been combined with the appropriately protected (2′–5′)diadenylate 20 by the phosphotriester approach to give the 2′–5′ oligonucleotide trimers 21–24. The deprotection of the various blocking groups by chemical means afforded the 2′–5′ trimers 25–28, which can be regarded as new type of a potential prodrug form delivering nucleotides to the targets inside cells. In an analogous series of reactions

  具有细胞毒性和抗病毒活性的化合物bvU d（1），flU d（4），阿昔洛韦（7）和A a（12）已通过磷酸三酯法与适当保护的（2'-5'）二聚腺苷酸20化学结合给予2'-5'核苷酸三聚体21 - 24。通过化学方法的各种保护基团，得到的脱保护的2'-5'三聚体25 - 28，这可以看作是一种新型的潜在前药形式，可将核苷酸传递至细胞内的靶标。在一系列类似的反应中，将9-（3'-叠氮基3'-脱氧-β-D-木呋喃糖基）腺嘌呤与7偶联到2'-5'三聚体31上。对寡核苷酸25-27和31的抗病毒筛选显示出与亲本核苷密切相关的生物学活性，可能表明它们是通过酶切低聚物而释放的。