4-[[5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-丙基吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺 | 623152-17-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 4-[[5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-丙基吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺
• 英文名称: BMS-582949
• 英文别名: 4-(5-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methylphenylamino)-5-methyl-N-propylpyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazine-6-carboxamide；4-[[5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carboxamide.；4-[[5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carboxamide；4-((5-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methylphenyl)amino)-5-methyl-N-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carboxamide；4-[5-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methylanilino]-5-methyl-N-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carboxamide
• CAS: 623152-17-0
• 化学式: C₂₂H₂₆N₆O₂
• 分子量: 406.487
• InChiKey: GDTQLZHHDRRBEB-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  100
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

BMS-582949 (PS540446) 是一种有效的、选择性的 p38 MAPK 抑制剂，IC50 为 13 nM，能够抑制 p38 激酶的活性及活化。

靶点

Target	Value
p38 MAPK (Cell-free assay)	13 nM

体外研究

BMS-582949 在细胞中能够抑制 p38 的活化，降低其磷酸化水平。当用 LPS 激活 p38 后，处理以 BMS-582949 可迅速逆转激活反应，导致 p38 磷酸化减少。BMS-582949 是一种双效抑制剂，在细胞中不仅能抑制 p38 激酶本身的活性，还能抑制 p38 自身的活化。它通过与 p38a 结合，使 p38a 的活化环（该部分可被上游激酶磷酸化）发生构象变化，从而抑制其自身磷酸化。

体内研究

在小鼠体内的清除率为 4.4 mL/min/kg。口服 10 mg/kg BMS-582949 后，AUC0-8 h 为 75.5 μM•h。BMS-582949 在小鼠中的口服生物活性利用值为 90%，在大鼠中为 60%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-[[5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-丙基吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺 在 盐酸 、 水 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 15.0h， 生成 4-[[5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carboxamide hydrochloride sesquihydrate
  参考文献：
  名称：

  Process for preparing salts of 4-[[5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carboxamide and novel stable forms produced therein

  摘要：

  提供了用于选择性制备新型稳定晶体盐形式的方法，即选择性和一致地制备甲磺酸盐的N-1型和氯化氢盐的N-1型和N-4型的p38激酶抑制剂4-[[5-[(环丙基氨基甲酰)-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-丙基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酰胺。这些方法首选采用包括甲酸/丙酮和甲酸/甲基乙酮等溶剂体系，产生具有适当流动性和所需粒径的晶体，也可以使用N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺等溶剂。还提供了该自由基的N-1型和N-4型氯化氢盐的N-1型晶体以及甲磺酸盐的N-1型晶体，含有这种新型形式的药物组合物，以及治疗p38激酶相关疾病的方法，包括类风湿关节炎。

  公开号：

  US20060235020A1
• 作为产物：
  描述：

  ((4-(5-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methylphenylamino)-5-methylpyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazine-6-carbonyl)(propyl)carbamoyloxy)methyl 2-(4-(phosphonooxy)phenyl)acetate 反应 2191.5h， 生成 4-[[5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-丙基吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  [EN] CRYSTALLINE FORMS OF ((((4-((5-(CYCLOPROPYLCARBAMOYL)-2-METHYLPHENYL)AMINO)-5-METHYLPYRROLO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-6-YL)CARBONYL)(PROPYL)CARBAMOYL)OXY)METHYL (4-(PHOSPHONOOXY)PHENYL)ACETATE, METHOD OF PREPARATION AND USE THEREOF
  [FR] FORMES CRISTALLINES DE ((((4-((5-(CYCLOPROPYLCARBAMOYL)-2-MÉTHYLPHÉNYL)AMINO)-5-MÉTHYLPYRROLO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-6-YL)CARBONYL)(PROPYL)CARBAMOYL)OXY)MÉTHYL (4-(PHOSPHONOOXY)PHÉNYL)ACÉTATE, PROCÉDÉ D'ÉLABORATION ET D'UTILISATION

  摘要：

  公开号：

  WO2009158446A3

文献信息

• PYRROLOTRIAZINE ANILINE PRODRUG COMPOUNDS USEFUL AS KINASE INHIBITORS
  申请人：Liu Chunjian

  公开号：US20070213300A1

  公开（公告）日：2007-09-13

  Compounds having the Formula (I), including pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein at least one of X 1 , X 2 or X 3 is and any remaining X 1 , X 2 or X 3 is hydrogen, which are useful as kinase inhibitors, wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A 1 , A 2 and m are as described herein.

  具有化学式（I）的化合物，包括其药学上可接受的盐，其中X1、X2或X3中至少有一个是氢，其余的X1、X2或X3是氢，这些化合物可用作激酶抑制剂，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A1、A2和m如本文所述。
• Discovery of 4-(5-(Cyclopropylcarbamoyl)-2-methylphenylamino)-5-methyl-<i>N</i>-propylpyrrolo[1,2-<i>f</i>][1,2,4]triazine-6-carboxamide (BMS-582949), a Clinical p38α MAP Kinase Inhibitor for the Treatment of Inflammatory Diseases
  作者：Chunjian Liu、James Lin、Stephen T. Wrobleski、Shuqun Lin、John Hynes、Hong Wu、Alaric J. Dyckman、Tianle Li、John Wityak、Kathleen M. Gillooly、Sidney Pitt、Ding Ren Shen、Rosemary F. Zhang、Kim W. McIntyre、Luisa Salter-Cid、David J. Shuster、Hongjian Zhang、Punit H. Marathe、Arthur M. Doweyko、John S. Sack、Susan E. Kiefer、Kevin F. Kish、John A. Newitt、Murray McKinnon、John H. Dodd、Joel C. Barrish、Gary L. Schieven、Katerina Leftheris

  DOI：10.1021/jm100540x

  日期：2010.9.23

  discovery and characterization of 7k (BMS-582949), a highly selective p38α MAP kinase inhibitor that is currently in phase II clinical trials for the treatment of rheumatoid arthritis, is described. A key to the discovery was the rational substitution of N-cyclopropyl for N-methoxy in 1a, a previously reported clinical candidate p38α inhibitor. Unlike alkyl and other cycloalkyls, the sp2 character of

  描述了7k（BMS-582949）的发现和表征，这是一种高度选择性的p38αMAP激酶抑制剂，目前正处于治疗类风湿关节炎的II期临床试验中。该发现的关键是在1a中用N-环丙基合理取代N-甲氧基，这是先前报道的临床候选p38α抑制剂。与烷基和其他环烷基不同，环丙基的sp 2特性可赋予直接取代的酰胺NH改善的氢键特性。抑制剂7k的活性略低于1a在p38α酶促分析中显示出良好的药代动力学特性，因此在急性小鼠炎症模型和假建立的大鼠AA模型中更有效。通过X射线晶体学分析证实了7k与p38α的结合模式。
• PROCESS FOR PREPARING PYRROLOTRIAZINE ANILINE COMPOUNDS USEFUL AS KINASE INHIBITORS
  申请人：Cann O. Reginald

  公开号：US20060035886A1

  公开（公告）日：2006-02-16

  A process is provided for the process for preparing a pyrrolotriazine aniline p38 kinase inhibitor such as amide II by the direct aminolysis of the ester I wherein ester I is reacted with a strong organometallic base, such as hexyllithium or n-butyllithium and the desired amine such as n-propylamine to form the amide II.

  提供了一种用于制备吡咯三嗪苯胺P38激酶抑制剂（例如酰胺II）的过程，通过酯I的直接胺解反应得到。其中，酯I与强有机金属碱（如己基锂或正丁基锂）和所需的胺（如正丙胺）反应，形成酰胺II。
• PROCESS FOR PREPARING SALTS OF 4-[[5-[(CYCLOPROPYLAMINO)CARBONYL]-2-METHYLPHENYL]AMINO]-5-METHYL-N-PROPYLPYRROLO[2,1-f][1,2,4]TRIAZINE-6-CARBOXAMIDE AND NOVEL STABLE FORMS PRODUCED THEREIN
  申请人：Kim Soojin

  公开号：US20090312331A1

  公开（公告）日：2009-12-17

  Processes are provided for selectively preparing novel stable crystalline salt forms, selectively and consistently, namely, preparing Form N-1 of the methanesulfonic acid salt, and Form N-1 and Form N-4 of the hydrochloric acid salt of the p38 kinase inhibitor 4-[[5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carboxamide. The processes preferably employ solvent systems including formic acid/acetone and formic acid/methylethyl ketone which produce crystals having suitable flow properties and desired particle size, and solvents such as N,N-dimethylformamide and N,N-dimethylacetamide may be employed as well. Novel Form N-1 crystals of the Form N-1 and Form N-4 crystals of the hydrochloride salt and Form N-1 crystals of the methanesulfonic acid salt of the above free base, pharmaceutical compositions containing such novel forms and a method of treating p38 kinase associated conditions, including rheumatoid arthritis are also provided.

  提供了选择性制备新型稳定晶态盐形式的过程，即有选择性和一致性地制备甲磺酸盐的N-1型和盐酸盐的N-1型和N-4型的p38激酶抑制剂4-[[5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-丙基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酰胺。该过程最好使用包括甲酸/丙酮和甲酸/甲基乙酮的溶剂体系，产生具有适当流动性和所需粒径的晶体，也可以使用N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等溶剂。还提供了上述自由基的N-1型甲磺酸盐和盐酸盐的N-1型和N-4型晶体的新型晶体形式，含有这种新型形式的药物组合物以及治疗p38激酶相关疾病，包括类风湿性关节炎的方法。
• [EN] PROCESS FOR PREPARING PYRROLOTRIAZINE ANILINE COMPOUNDS USEFUL AS KINASE INHIBITORS<br/>[FR] PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES D'ANILINE PYRROLOTRIAZINE UTILES EN TANT QU'INHIBITEURS DE KINASE
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2006020904A1

  公开（公告）日：2006-02-23

  A process is provided for the process for preparing a pyrrolotriazine aniline p38 kinase inhibitor such as amide (II) by the direct aminolysis of the ester I wherein ester I is reacted with a strong organometallic base, such as hexyllithium or n-butyllithium and the desired amine such as n-propylamine to form the amide II.

  提供了一种制备吡咯三嗪苯胺P38激酶抑制剂（如酰胺（II））的方法，通过酯I的直接氨解反应进行，其中酯I与强有机金属碱（如己基锂或正丁基锂）和所需的胺（如正丙胺）反应，形成酰胺II。