替拉鲁替尼盐酸盐 | 1439901-97-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 替拉鲁替尼盐酸盐
• 中文别名: (R)-6-氨基-9-(1-丁酰基-2-吡咯烷-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮；B细胞受体抑制剂(ONO-4059HYDROCHLORIDE)；(R)-6-氨基-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮盐酸盐；B细胞受体抑制剂(ONO-4059 HYDROCHLORIDE
• 英文名称: 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butynoyl)-3-pyrrolidinyl]-7-(4-phenoxyphenyl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one hydrochloride
• 英文别名: Tirabrutinib Hydrochloride；6-amino-9-[(3R)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-3-yl]-7-(4-phenoxyphenyl)purin-8-one;hydrochloride
• CAS: 1439901-97-9
• 化学式: C₂₅H₂₂N₆O₃*ClH
• 分子量: 490.949
• InChiKey: UQYDCIJFACDXSG-GMUIIQOCSA-N

物化性质

• 溶解度：
  DMF：1 mg/ml； DMSO：1 mg/ml； DMSO:PBS (pH 7.2) (1:3)：0.25 mg/ml

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.18
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  105
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Tirabrutinib Hydrochloride (ONO-4059, GS-4059) 是一种高度有效的、选择性的BTK抑制剂，IC50为2.2 nM。

靶点

Target	Value
BTK	2.2 nM

体外研究

相比Lck、Fyn、LynA，ONO-4059对BTK的选择性更大，并只以浓度依赖性方式抑制anti-IgM诱导的B细胞激活，而不抑制anti-CD3/CD28诱导的人类PBMCs向T淋巴细胞的激活。在一些恶性B细胞中，ONO/GS-4059可抑制细胞增殖，但在纳摩尔浓度范围内，也能诱导TMD8细胞的经典凋亡反应。

体内研究

在CIA小鼠模型中，ONO-4059通过抑制炎性趋化因子和单核细胞中细胞因子如IL-6、IL-8、TNFalpha等的产生发挥疗效，伴随软骨侵蚀、骨损伤、血管翳形成的消退。临床前动物模型和CLL、NHL患者的试验显示，ONO-4059具有抗肿瘤活性，安全性良好，药效持久。

用途

一种有效的口服活性BTK(布鲁顿酪氨酸激酶)抑制剂, IC50:2.2 nM。Tirabrutinib HCl能通过与B细胞内的BTK共价结合，阻止B细胞受体信号传导并妨碍B细胞发育，从而抑制B细胞恶性肿瘤的增殖。BTK是胞质酪氨酸激酶，属于TEC家族成员，在B淋巴细胞的发生、激活、信号转导、增殖和生存中起重要作用。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  替拉鲁替尼 生成 替拉鲁替尼盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  PURINONE DERIVATIVE

  摘要：

  一般公式(I)所代表的化合物（公式中的所有符号符合说明书中的定义），除了具有Btk选择性抑制活性外，还表现出优异的代谢稳定性，可以避免肝毒性或类似问题，因此可以为B细胞或肥大细胞参与的疾病提供安全的治疗药物。

  公开号：

  US20150094299A1

文献信息

• [EN] BTK INHIBITORS TO TREAT SOLID TUMORS THROUGH MODULATION OF THE TUMOR MICROENVIRONMENT<br/>[FR] INHIBITEURS DE BTK POUR LE TRAITEMENT DE TUMEURS SOLIDES PAR MODULATION DU MICRO-ENVIRONNEMENT TUMORAL
  申请人：ACERTA PHARMA BV

  公开号：WO2016024227A1

  公开（公告）日：2016-02-18

  In certain embodiments, the invention includes therapeutic methods of using a BTK inhibitor to treat solid tumor cancers by modulation of the tumor microenvironment, including macrophages, monocytes, mast cells, helper T cells, cytotoxic T cells, regulatory T cells, natural killer cells, myeloid-derived suppressor cells, regulatory B cells, neutrophils, dendritic cells, and fibroblasts.

  在某些实施方式中，该发明包括利用BTK抑制剂治疗固体肿瘤癌症的治疗方法，通过调节肿瘤微环境，包括巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞、辅助T细胞、细胞毒性T细胞、调节T细胞、自然杀伤细胞、髓源性抑制细胞、调节B细胞、中性粒细胞、树突状细胞和成纤维细胞。
• Methods of Using BTK Inhibitors to Treat Dermatoses
  申请人：Acerta Pharma B.V.

  公开号：US20180318304A1

  公开（公告）日：2018-11-08

  In certain embodiments, the invention includes therapeutic methods of using a BTK inhibitor to treat dermatoses, such as psoriasis, atopic dermatitis, contact dermatitis, scleroderma, and cutaneous lupus erythematosus. In other embodiments, the methods of the invention further comprise the step of administering a therapeutically effective dose of an anti-inflammatory agent.

  在某些实施例中，该发明包括使用BTK抑制剂治疗皮肤病的治疗方法，如银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎、硬皮病和皮肤红斑狼疮。在其他实施例中，该发明的方法进一步包括给予抗炎药物的治疗有效剂量的步骤。
• [EN] THERAPEUTIC COMBINATIONS OF A BTK INHIBITOR, A PI3K INHIBITOR, A JAK-2 INHIBITOR AND/OR A CDK 4/6 INHIBITOR<br/>[FR] COMBINAISONS THÉRAPEUTIQUES D'UN INHIBITEUR DE LA BTK, D'UN INHIBITEUR DE LA PI3K, D'UN INHIBITEUR DE LA JAK-2 ET/OU D'UN INHIBITEUR DE LA CDK 4/6
  申请人：ACERTA PHARMA BV

  公开号：WO2016024232A1

  公开（公告）日：2016-02-18

  Therapeutic combinations of a phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitor, including PI3K inhibitors selective for the γ- and δ-isoforms and selective for both γ- and δ-isoforms (PI3K-γ,δ, PI3K-γ, and PI3K-δ, a Janus kinase-2 (JAK-2) inhibitor, a cyclin-dependent kinase- 4/6 (CDK4/6) inhibitor, and/or a Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor are described. In certain embodiments, the invention includes therapeutic combinations of a cyclin-dependent kinase-4/6 (CDK4/6) inhibitor and a BTK inhibitor, a PI3K-δ inhibitor and a BTK inhibitor, a JAK-2 and a BTK inhibitor, and a JAK-2, PI3K-δ, and BTK inhibitor.

  描述了磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂的治疗组合，包括选择性作用于γ-和δ-异构体以及同时选择γ-和δ-异构体（PI3K-γ,δ, PI3K-γ和PI3K-δ）的PI3K抑制剂，一种Janus激酶-2（JAK-2）抑制剂，一种细胞周期依赖性激酶-4/6（CDK4/6）抑制剂，和/或一种Bruton氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。在某些实施例中，该发明包括细胞周期依赖性激酶-4/6（CDK4/6）抑制剂和BTK抑制剂的治疗组合，PI3K-δ抑制剂和BTK抑制剂，JAK-2和BTK抑制剂，以及JAK-2、PI3K-δ和BTK抑制剂的治疗组合。
• [EN] THERAPEUTIC COMBINATIONS OF A BTK INHIBITOR, A PI3K INHIBITOR, A JAK-2 INHIBITOR, AND/OR A BCL-2 INHIBITOR<br/>[FR] COMBINAISONS THÉRAPEUTIQUES D'UN INHIBITEUR DE BTK, D'UN INHIBITEUR DE PI3K, D'UN INHIBITEUR DE JAK-2, ET/OU D'UN INHIBITEUR DE BCL-2
  申请人：ACERTA PHARMA BV

  公开号：WO2016024230A1

  公开（公告）日：2016-02-18

  Therapeutic combinations of a phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitor, including PI3K inhibitors selective for the γ- and δ-isoforms and selective for both γ- and δ-isoforms (PI3K-γ,δ, PI3K-γ, and PI3K-δ), a Janus kinase-2 (JAK-2) inhibitor, a Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor, and/or a B-cell lymphoma-2 (BCL-2) inhibitor are described. In some embodiments, the invention provides therapeutic combinations of a PI3K-δ inhibitor and a BTK inhibitor, a JAK-2 and a BTK inhibitor, and a BCL-2 and BTK inhibitor.

  本发明描述了磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂的治疗组合，包括选择性作用于γ-和δ-异构体以及同时选择性作用于γ-和δ-异构体（PI3K-γ,δ, PI3K-γ和PI3K-δ）的PI3K抑制剂，一种Janus激酶-2（JAK-2）抑制剂，一种Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，和/或一种B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制剂。在一些实施例中，本发明提供了PI3K-δ抑制剂和BTK抑制剂、JAK-2和BTK抑制剂、以及BCL-2和BTK抑制剂的治疗组合。
• [EN] METHODS OF TREATING CANCERS, IMMUNE AND AUTOIMMUNE DISEASES, AND INFLAMMATORY DISEASES BASED ON BTK OCCUPANCY AND BTK RESYNTHESIS RATE<br/>[FR] PROCÉDÉS DE TRAITEMENT DE CANCERS, MALADIES IMMUNITAIRES ET AUTO-IMMUNES, ET MALADIES INFLAMMATOIRES BASÉS SUR L'OCCUPATION DE BTK ET LE TAUX DE RESYNTHÈSE DE BTK
  申请人：ACERTA PHARMA BV

  公开号：WO2016020901A1

  公开（公告）日：2016-02-11

  In an embodiment, therapeutic methods and use of a Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) inhibitor for treatment of cancer, inflammation, immune disorders, and autoimmune disorders, and for transplantation prophylaxis, based on BTK occupancies and/or BTK resynthesis rates for B cells in various diseases, tissue compartments, including bone marrow and lymph nodes, are described. In an embodiment, dosing regimens for a BTK inhibitor for treatment of cancer, inflammation, immune disorders, and autoimmune disorders, and for transplantation prophylaxis, based on BTK occupancies and/or BTK resynthesis rates for B cells in various diseases, tissue compartments, including bone marrow and lymph nodes, are described.

  在一种实施方式中，描述了治疗癌症、炎症、免疫紊乱和自身免疫疾病的治疗方法以及使用布鲁顿氨基酸激酶（BTK）抑制剂进行移植预防，基于B细胞在各种疾病、组织区域（包括骨髓和淋巴结）中的BTK占据率和/或BTK再合成速率。在一种实施方式中，描述了基于B细胞在各种疾病、组织区域（包括骨髓和淋巴结）中的BTK占据率和/或BTK再合成速率的BTK抑制剂的剂量方案，用于治疗癌症、炎症、免疫紊乱和自身免疫疾病，以及用于移植预防。