苯磺顺阿曲库胺 | 96946-42-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 神经信号通路(Neuronal Signaling)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 苯磺顺阿曲库胺
• 中文别名: 顺苯磺阿曲库铵；顺苯磺酸阿曲库铵；顺阿曲库铵苯磺酸盐；苯磺顺阿曲库铵；(1R,1'R,2R,2'R)-2,2'-[1,5-戊二基双[氧(3-氧-3,1-丙二基)]]双[1-(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基异喹啉]二苯磺酸盐；顺苯磺阿曲库铵草酸盐缩合物；(1R,1"R,2R,2"R)-2,2"-[1,5-戊二基双[氧(3-氧-3,1-丙二基)]]双[1-(3,4-二甲氧；顺苯磺阿曲库铵(1R；顺苯阿曲库铵；顺苯磺阿曲库胺；顺式苯磺酸阿曲库铵
• 英文名称: cisatracurium besylate
• 英文别名: cisatracurium besilate；cisatracurium；Nimbex；benzenesulfonate;5-[3-[(1R,2R)-1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-ium-2-yl]propanoyloxy]pentyl 3-[(1R,2R)-1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-ium-2-yl]propanoate
• CAS: 96946-42-8
• 化学式: 2C₆H₅O₃S*C₅₃H₇₂N₂O₁₂
• 分子量: 1243.5
• InChiKey: GLLXELVDCIFBPA-MLPUUEHESA-M

物化性质

• 熔点：
  90-93°C
• 溶解度：
  水中的溶解度为1mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  8.66
• 重原子数：
  77.0
• 可旋转键数：
  25.0
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.46
• 拓扑面积：
  183.64
• 氢给体数：
  0.0
• 氢受体数：
  15.0

安全信息

• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S45
• 危险类别码：
  R36,R25
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2914509090
• 危险品运输编号：
  UN 2811 6.1 / PGIII
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

肌松药

苯磺顺阿曲库铵为阿曲库铵的苯磺酸盐形式，是一种神经肌肉阻滞剂，它在运动终板上与胆碱能受体结合，以拮抗乙酰胆碱的作用，从而产生竞争性的神经肌肉传导阻滞作用，作用与筒箭毒碱相似，起效时间为1分钟，持续时间为15分钟。治疗剂量不影响心、肝、肾功能。无蓄积性。大剂量时可促使组胺释放。用于手术所需肌肉松弛或控制呼吸时。与目前临床主要肌松麻醉药比较，苯磺顺阿曲库铵具有通过非肝非肾途径代谢的特点和心血管稳定性，肌松作用比阿曲库铵作用强3倍，无心血管副作用。主要适用于全身麻醉，并能广泛应用在气管插管、肝肾功能障碍、心血管手术及老年和儿科病人。

本品与阿曲库铵相比，没有剂量依赖性组胺释放的不良作用，缺点是肝肾功能不全者要慎用。
该药自1996年在英国首次上市后，国外已逐渐代替维库溴铵和阿曲库铵，成为临床肌松药的主流。

市场情况

苯磺顺阿曲库铵注射液由葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline）与雅培实验室（Abbott Laboratories）合作研发的用于非去极化的骨骼肌松弛的药物。最早于1995年8月在英国上市。
1996年该产品相继在德国、法国和意大利等欧盟国家上市，2004年本品进口至中国，持证商为Aspen Pharma Trading Limited，生产商为GLAXOSMITHK LINEMANUFACTURING SPA（意大利），商品名为赛机宁/Nimbex，规格为2mg/ml（2.5mL：5mg、5mL：10mg和10mL：20mg）。该产品尚未在日本上市。

药理作用

顺苯磺阿曲库铵的作用机理似氯筒箭毒碱，但本品是非去极化肌松药物，主要是阻断神经冲动的传导，使肌肉松弛能释放组织胺，但比筒箭毒碱轻微，其特点是起效快，肌松效应高。

药动学

本品静注进入肌体组织后，迅速在靶位发挥药理效应，能穿越胎盘而进入胎儿循环。

临床应用

苯磺顺阿曲库铵适用于需要骨骼肌松弛的辅助气管插管、机械通气以及各类手术。阿曲库铵由于其较长的半衰期和较低的霍夫曼消除途径依赖，使其适用于长时间的手术和重症监护患者的肌肉松弛维持。

苯磺顺阿曲库铵

顺式阿曲库铵是阿曲库铵的10种同分异构体之一，约占阿曲库铵混合物总量的15%。与母体一样属苄异喹啉类非去极化型肌肉松弛药。顺式阿曲库铵的ED95为0.05 mg/kg，肌松效价为阿曲库铵的 3～5倍。其脂溶性低，不直接被血浆非特异性酯酶水解，80%经Hofmann 降解灭活。无组胺释放作用，过敏反应发生率低。临床资料显示，健康择期手术患者快速静注8×ED95量的顺式阿曲库铵未见组胺释放征象。而阿曲库铵2×ED95量即有组胺释放作用。对心血管功能影响轻。代谢产物少，顺式阿曲库铵的分解产物N-甲基四氢罂粟碱约为等效剂量阿曲库铵的1/3～1/10，长时间应用不会因血浆浓度过高而导致惊厥。可用于气管插管和维持全麻期间的肌肉松弛，尤其适用于肝肾功能不全患者手术的麻醉。本信息由Chemicalbook晓楠编辑（2015-09-17）。

用法用量

静脉单次注射给药用法：
气管插管：本品用于成人插管的推荐剂量为每公斤体重0.15mg。用丙泊酚诱导麻醉后，按此剂量给予苯磺顺阿曲库铵，120秒后即可达到良好至极佳的插管条件。高剂量可以缩短对神经肌肉阻滞作用的起效时间。
维持用药：
对以阿片类或丙泊酚麻醉的病人，给予0.03mg/kg的苯磺顺阿曲库铵可以继续产生大约20分钟临床有效的神经肌肉阻滞作用。连续使用维持剂量不会导致神经肌肉阻滞作用的持续延长。
静脉输注给药：
连续输注苯磺顺阿曲库铵可以维持对神经肌肉的阻滞作用，在出现自然恢复迹象后要维持89~99％的T1抑制，推荐首先3ug/kg/min（0.18mg/kg/hr）的速度输注，一旦达到稳定状态后，大部分病人只需要以1~2ug/kg/min（0.06~0.12mg/kg/hr）的速度连续输注，即可维持阻滞作用。

适宜溶剂

0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液或氯化钠(0.45%)加葡萄糖(2.5%)。

给药速度

静注：用于气管插管时于1～1.5min 注入。静滴：视肌松情况及剂量控制而定，如达肌松稳态时，一般成人(60kg)滴速为0.1mg/min，可维持肌松。

稳定性

密封、避光、2～8℃保存，勿冷冻。原装注射液呈淡黄至黄绿色、澄明。室温下可保存3～6周。启封稀释后>24h 不宜再用。

不良反应

使用苯磺顺阿曲库铵可能出现的不良反应包括皮肤潮红、皮疹、心动过缓、低血压和支气管痉挛等。作为复合麻醉用药之一，曾有罕见的严重过敏反应。在使用过程中，应密切监测患者的生命体征和病情变化，一旦出现不良反应，应立即停药并采取相应的救治措施。

禁忌与慎用

对本品及阿曲库铵过敏者禁用。肾功能不全、电解质紊乱、低体温、神经肌肉接头病变、恶性肿瘤、恶病质者慎用。

药物相互作用

1、增强疗效的药物：与多种全麻药、神经节阻滞药(如六甲胺)、强效利尿药、抗心律失常药、四环素类与多肽类等抗生素可使肌松作用加强或延长。
2、降低疗效的药物：对于曾长期使用苯妥英和卡马西平的患者，使用本药疗效可能降低。使用胆碱酯酶抑制剂可能会缩短/减弱苯磺顺阿曲库铵神经肌肉阻滞作用的持续时间和作用强度。
3、干扰钾、镁、锂盐平衡的药物、排钾激素亦可使本品肌松作用改变。
4、使用琥珀胆碱可导致本药作用不能被新斯的明拮抗。

用途

一种非去极化神经肌肉阻滞剂。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  苯磺顺阿曲库胺 以 phosphate buffer 为溶剂， 生成 1,5-戊二醇二丙烯酸酯 、 阿曲库铵杂质N
  参考文献：
  名称：

  阿曲库铵的R，顺式-R'-异构体顺式阿曲库铵在人和大鼠血浆中的体外降解。

  摘要：

  目的评估顺式曲库铵在水性缓冲液以及人和大鼠血浆中的体外降解机理和速率。方法西沙曲库铵在不同pH值的水性缓冲液中或用HEPES缓冲液保持在pH 7.4的人和大鼠血浆中孵育。使用荧光检测，通过HPLC对顺沙曲库铵及其降解产物月桂氨酸和单季醇进行定量。结果在索伦森的磷酸盐缓冲液中，顺式曲库铵通过通常称为“霍夫曼消除”的化学过程自发降解。降解速率随pH值的增加而增加。从pH 6.4到7.8，西沙曲库铵的降解速率提高了6.5倍，并且以摩尔计，最终的分解产物月桂糖苷占所有药物的比例。在7.4的pH下，西沙曲库铵的降解半衰期约为34.1 +/- 2.1分钟。在人血浆中孵育的顺式曲库铵的平均半衰期（+/- SD）为29.2 +/- 3.8分钟，这与霍夫曼消除法一致。除了月桂肌苷以外，与在索伦森磷酸盐缓冲液中观察到的不一样，形成了大量的单季醇，缓慢降解为月桂肌苷。最终形成的微摩尔月桂肌苷占与人血浆温育的顺式

  DOI：

  10.1016/0009-9236(95)90190-6
• 作为产物：
  描述：

  R-tetrahydropapaverine N-acetyl-L-leucine 在 草酰氯 、 水 、 sodium carbonate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 78.0h， 生成 苯磺顺阿曲库胺
  参考文献：
  名称：

  一种苯磺顺阿曲库铵的制备方法及其应用

  摘要：

  本发明提供了一种苯磺顺阿曲库铵的制备方法及其应用，所述制备方法包括以下步骤：(1)将R‑四氢罂粟碱‑N‑乙酰‑L‑亮氨酸盐溶解，用碱性溶液调pH值，之后与3‑溴丙酸甲酯和碱混合反应，得到中间体A；(2)将步骤(1)得到的中间体A与碱混合反应，得到中间体B；(3)将步骤(2)得到的中间体B与甲基化试剂混合反应，得到中间体C；(4)将步骤(3)得到的中间体C、催化剂和脱水剂混合反应，得到所述苯磺顺阿曲库铵。本发明提供的制备方法生产过程安全，收率高，异构体少，最大单杂低。

  公开号：

  CN112778200B

文献信息

• [EN] NOVEL R,R'-ATRACURIUM SALTS<br/>[FR] NOUVEAUX SELS DE R,R'-ATRACURIUM
  申请人：CHEMAGIS LTD

  公开号：WO2009057086A1

  公开（公告）日：2009-05-07

  The present invention provides R,R'-atracurium salts, processes for producing and purifying such salts, and methods of using such salts to produce highly pure cisatracurium besylate.

  本发明提供了R，R'-阿曲库铵盐，生产和纯化这种盐的方法，以及使用这种盐生产高纯度顺阿曲库铵苄甲酸盐的方法。
• 一种苯磺顺阿曲库铵的纯化方法
  申请人：江苏诚信药业有限公司

  公开号：CN112979547B

  公开（公告）日：2022-10-21

  本发明提供一种苯磺顺阿曲库铵的纯化方法。所述苯磺顺阿曲库铵的纯化方法具体包括以下步骤：(1)将反应液浓缩后，采用硅胶柱层析纯化，并采用含苯磺酸的非醇溶剂进行洗脱，得到洗脱液；(2)将步骤(1)得到的洗脱液浓缩后，进行复溶和洗涤，得到粗纯化液；(3)将步骤(2)得到的粗纯化液浓缩后，进行复溶、脱色和干燥，得到苯磺顺阿曲库铵纯品。本发明所述纯化方法简单，更适合工业化，且由本发明所述方法纯化得到的苯磺顺阿曲库铵的HPLC纯度＞99.0％，最大已知杂质＜0.30％，最大未知杂质＜0.10％。
• [EN] PROCESS FOR PRODUCING CISATRACURIUM AND ASSOCIATED INTERMEDIATES<br/>[FR] PROCÉDÉ DE FABRICATION DE CISATRACURIUM ET D'INTERMÉDIAIRES ASSOCIÉS
  申请人：CHEMAGIS LTD

  公开号：WO2009007946A1

  公开（公告）日：2009-01-15

  The present invention provides a process of producing cisatracurium compounds, e.g., cisatracurium besylate, from isoquinolinium salts of the structural formula (VIIA) wherein X- is an anion and R is H or a C1-C6 alkyl, or an activated form of the carboxylic acid with 1,5-pentanediol to form a cisatracurium salt, optionally via an intermediate compound (VIII). The cisatracurium compounds can be purified using simple techniques to afford pure cisatracurium besylate without the need for HPLC purification.

  本发明提供了一种生产顺氨曲库铵化合物（例如顺氨曲库铵苯磺酸盐）的过程，从结构式（VIIA）中的异喹啉盐开始，其中X-是阴离子，R是H或C1-C6烷基，或者与1,5-戊二醇形成顺氨曲库铵盐的羧酸的活化形式，可选地通过中间化合物（VIII）进行。可以使用简单的技术纯化顺氨曲库铵化合物，以获得无需进行HPLC纯化的纯顺氨曲库铵苯磺酸盐。
• 一种高纯度顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法
  申请人：连云港贵科药业有限公司

  公开号：CN107056699A

  公开（公告）日：2017-08-18

  本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种高纯度顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法，包括以下步骤：式(Ⅲ)化合物与苯磺酸反应，所得式(Ⅳ)化合物发生取代反应生成式(Ⅴ)化合物，式(Ⅴ)化合物再与1,5‑二氯戊烷反应生成顺苯磺酸阿曲库铵，本发明制备苯磺顺阿曲库铵时采用中间体与氢氧化钠或碳酸氢钠成钠盐，这样相当于将中间体提纯，无论是实验室中还是生产上反应条件容易满足和控制，生产效率高，副反应小，产品纯度高，且氢氧化钠或碳酸氢钠容易获得，价格相对便宜。
• Water-soluble terphen[3]arene macrocycle: a versatile reversal agent of neuromuscular blockers
  作者：Yibo Zhao、Longming Chen、Junyi Chen、Jian Li、Qingbin Meng、Andrew C.-H. Sue、Chunju Li

  DOI：10.1039/d3cc01405c

  日期：——

  Herein we report the design and synthesis of a terphen[n]arene derivative functionalised with sulfate acid ester groups. This water-soluble terphen[3]arene host effectively encapsulates a multitude of neuromuscular blocking agents (NMBAs) with high affinity, showing great potential as a NMBAs reversal agent in pharmaceutical research.

  在此，我们报告了用硫酸酯基团功能化的三联苯[ n ]芳烃衍生物的设计和合成。这种水溶性三联苯 [3] 芳烃宿主有效地包裹了多种具有高亲和力的神经肌肉阻滞剂 (NMBA)，在药物研究中显示出作为 NMBA 逆转剂的巨大潜力。