tinostamustine | 1236199-60-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并咪唑类
• 英文名称: tinostamustine
• 英文别名: EDO-S101；7-(5-(bis(2-chloroethyl)amino)-1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-N-hydroxyheptanamide；7-[5-[bis(chloroethyl)-amino ]-1-methylbenzimidazol-2-yl]-N-hydroxy-heptanamide；NL-101；7-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]-N-hydroxyheptanamide
• CAS: 1236199-60-2
• 化学式: C₁₉H₂₈Cl₂N₄O₂
• 分子量: 415.363
• InChiKey: GISXTRIGVCKQBX-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.27±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:14.0(最大浓度 mg/mL);33.71(最大浓度 mM)乙醇:2.0(最大浓度 mg/mL);4.82(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.58
• 拓扑面积：
  70.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  | 2-8℃ |

制备方法与用途

生物活性

Tinostamustine (EDO-S101) 是首批烷基化脱乙酰酶抑制剂之一，对 I 类 HDACs 如 HDAC1、HDAC2、HDAC3 和 HDAC8 的 IC50 值分别为 9 nM、9 nM、25 nM 和 107 nM；而对 II 类 HDACs 如 HDAC6 和 HDAC10 的 IC50 值则分别为 6 nM 和 72 nM。

靶点

Target	Value
HDAC6 (Cell-free assay)	6 nM
HDAC1 (Cell-free assay)	9 nM
HDAC2 (Cell-free assay)	9 nM
HDAC3 (Cell-free assay)	25 nM
HDAC10 (Cell-free assay)	72 nM

体外研究

在所检测的八种骨髓瘤细胞系中，EDO-S101 的 IC50 值范围为 5-13 μM。EDO-S101 与蛋白酶体抑制剂 bortezomib 和 carfilzomib 具有显著的协同细胞毒性作用。此外，它还能诱导蛋白质和组蛋白的乙酰化，并作为 pIRE-1 的诱导剂（pIRE-1 是 MM 细胞中关键的 UPRT 反应激活蛋白）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  L-缬氨酸 、 tinostamustine 以 aq. buffer 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  通过HPLC / MS / MS分析NL-101与氨基酸和肽的结合位点

  摘要：

  摘要通过高效液相色谱电喷雾串联质谱法（HPLC / ESI-MS / MS）研究了一种新型的氮芥类抗癌药物NL-101与氨基酸和多肽之间的结合。这项研究提供了药物与氨基酸和肽之间相互作用的支持性数据，这可能可以解释药物的细胞毒性和诱变作用。碰撞诱导离解（CID）实验表明，在相同的碰撞能量下，氨基与NL-101加合物结合时很敏感，通常会产生更多的碎片离子。羧基与NL-101加合物的结合不易断裂，碎片离子较少。此外，当其他氨基酸（如巯基）与NL-101结合时，CID光谱显示出不同的碎片图谱。

  DOI：

  10.1016/j.cclet.2017.12.023
• 作为产物：
  描述：

  在 N-甲基吗啉 、 氯化亚砜 、 sodium acetate 、 氯甲酸乙酯 、 溶剂黄146 作用下， 以 乙醚 、 氯仿 、 水 为溶剂， 反应 5.42h， 生成 tinostamustine
  参考文献：
  名称：

  [EN] HYDROXAMIC ACID DERIVATIVES
  [FR] DÉRIVÉS D'ACIDE HYDROXAMIQUE

  摘要：

  公开号：

  WO2010085377A3

文献信息

• [1-甲基-2-(7’-庚异羟肟酸基)-5-N，N-二 (2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑的合成方法
  申请人：杭州民生药业有限公司

  公开号：CN102993102B

  公开（公告）日：2016-08-24

  本发明公开了一种[1‑甲基‑2‑(7'‑庚异羟肟酸基)‑5‑N,N‑二(2'‑氯乙基)]‑1H‑苯并咪唑的合成方法，用氯乙酸为原料替代剧毒低沸点的环氧乙烷合成制备NL‑101即[1‑甲基‑2‑(7'‑庚异羟肟酸基)‑5‑N,N‑二(2'‑氯乙基)]‑1H‑苯并咪唑，并整合多步反应一锅进行，省去了分离提纯步骤，合成路线短，反应环境尤其是温度、压力等安全可控，绿色环保；本发明还公开了合成NL‑101反应中所得到的一系列中间体化合物，本发明合成路线所制得的NL‑101，经分析表征发现其纯度高达95％，再经重结晶精制发现其纯度大于99％，产物得率高，易操作，有利于工业化规模生产。
• [EN] CONDENSED HETEROCYCLIC DERIVATIVES AS BCL-2 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF NEOPLASTIC DISEASES<br/>[FR] DÉRIVÉS HÉTÉROCYCLIQUES CONDENSÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE BCL-2 POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES NÉOPLASIQUES
  申请人：NEWAVE PHARMACEUTICAL INC

  公开号：WO2019040550A1

  公开（公告）日：2019-02-28

  The disclosure includes compounds of Formula (A) wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, and R12, j, k, m, n, Y, W, W1, W2, W3, V, L, Z1, Q1, Q2, Q3, and Q4, are defined herein. Also disclosed is a method for treatinga neoplastic disease, an autoimmune disease, or a neorodegenerative disease with these compounds.

  该披露包括公式（A）中的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12，j、k、m、n、Y、W、W1、W2、W3、V、L、Z1、Q1、Q2、Q3和Q4在此定义。还披露了使用这些化合物治疗肿瘤性疾病、自身免疫疾病或神经退行性疾病的方法。
• PHARMACEUTICAL COMBINATIONS FOR TREATING CANCER
  申请人：EURO-CELTIQUE S.A.

  公开号：EP3957307A1

  公开（公告）日：2022-02-23

  The present invention is directed to a combination comprising a proteasome inhibitor and a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof: to a pharmaceutical composition and to a kit both comprising said combination, to the combination, composition or kit for use in the treatment of cancer, and to a method of treatment of cancer in a patient in need thereof comprising administering to said patient an effective amount of said combination, composition or kit.

  本发明涉及一种由蛋白酶体抑制剂和式 I 化合物或其药学上可接受的盐组成的组合物： 本发明涉及一种药物组合物和一种试剂盒，两者均包含所述组合物；本发明涉及用于治疗癌症的组合物、组合物或试剂盒；本发明还涉及一种治疗有需要的患者癌症的方法，该方法包括向所述患者施用有效量的所述组合物、组合物或试剂盒。
• PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATING CANCER
  申请人：Euro-Celtique S.A.

  公开号：EP3998068A1

  公开（公告）日：2022-05-18

  There is provided a compound of formula I or a pharmacologically acceptable salt thereof: for use in the treatment of a brain cancer selected from a MGMT positive astrocytic brain tumour, a metastatic brain cancer and primary CNS lymphoma and a method of treating said brain cancers in a patient in need thereof comprising administering to the patient said compound of formula I or a pharmacologically acceptable salt thereof.

  本发明提供了一种式 I 的化合物或其药理学上可接受的盐： 用于治疗选自 MGMT 阳性星形胶质细胞脑肿瘤、转移性脑癌和原发性中枢神经系统淋巴瘤的脑癌，以及治疗有需要的患者的上述脑癌的方法，包括给患者施用上述式 I 化合物或其药理学上可接受的盐。
• Pharmaceutical combinations for treating cancer
  申请人：Purdue Pharmaceutical Products L.P.

  公开号：US10406138B2

  公开（公告）日：2019-09-10

  The present invention is directed to a combination comprising a proteasome inhibitor and a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof: to a pharmaceutical composition and to a kit both comprising said combination, to the combination, composition or kit for use in the treatment of cancer, and to a method of treatment of cancer in a patient in need thereof comprising administering to said patient an effective amount of said combination, composition or kit.

  本发明涉及一种由蛋白酶体抑制剂和式 I 化合物或其药学上可接受的盐组成的组合物： 本发明涉及一种药物组合物和一种试剂盒，两者均包含所述组合物；本发明涉及用于治疗癌症的组合物、组合物或试剂盒；本发明还涉及一种治疗有需要的患者癌症的方法，该方法包括向所述患者施用有效量的所述组合物、组合物或试剂盒。