N6-[2-[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-咪唑-1-基)-2-嘧啶基]氨基]乙基]-3-硝基-2,6-二氨基吡啶 | 252935-94-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: N6-[2-[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-咪唑-1-基)-2-嘧啶基]氨基]乙基]-3-硝基-2,6-二氨基吡啶
• 中文别名: CHIR98014抑制剂；N6-[2-[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-咪唑-1-基)-2-嘧啶基]氨基]乙基]-3-硝基-2,6-吡啶二胺；N-6-[2-[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-咪唑-1-基）-2-嘧啶基]氨基]乙基]-3-硝基-2,6-吡啶二胺；化合物CHIR-98014
• 英文名称: N2-(2-(4-(2,4-dichlorophenyl)-5-(1H-imidazol-1-yl)pyrimidin-2-ylamino)ethyl)-5-nitropyridine-2,6-diamine
• 英文别名: N6-{2-[4-(2,4-dichlorophenyl)-5-imidazol-1-ylpyrimidin-2-ylamino]ethyl}-3-nitropyridine-2,6-diamine；CHIR 98014；CHIR-98014；CHIR-98023；CHIR98014；{2-[(6-amino-5-nitro(pyridin-2-yl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorophenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]amine；6-N-[2-[[4-(2,4-dichlorophenyl)-5-imidazol-1-ylpyrimidin-2-yl]amino]ethyl]-3-nitropyridine-2,6-diamine
• CAS: 252935-94-7
• 化学式: C₂₀H₁₇Cl₂N₉O₂
• 分子量: 486.32
• InChiKey: MDZCSIDIPDZWKL-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.62
• 溶解度：
  不溶于水；不溶于乙醇； DMSO 中≥8.1 mg/mL，温和加热

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.1
• 拓扑面积：
  152
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  9

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

CHIR-98014（CT98014）是一种有效的GSK-3α/β抑制剂，在无细胞试验中IC50值分别为0.65 nM和0.58 nM。它对GSK-3的选择性高于其最接近的同源物Cdc2和ERK2。

靶点

目标	值
GSK-3β (无细胞试验)	0.58 nM
GSK-3α (无细胞试验)	0.65 nM

体外研究

CHIR 98014抑制人类GSK-3β，Ki值为0.87 nM。它强烈有效抑制鼠GSK-3，并且是ATP竞争性抑制剂，作用于20种其他蛋白激酶，包括CDC2、ERK2、Tie2和KDR等。CHIR 98014对GSK-3的同源亚型α和β的选择性较高（选择性为500至1000倍），但作用于GSK-3与最接近的同系物CDC2和ERK2之间存在明显区别。

在表达CHO-IR细胞或原代鼠肝细胞中的胰岛素受体处理后，提高CHIR98014浓度可导致GS活性上升2到3倍。对于CHO-IR和鼠肝细胞，达到半最大GS刺激反应的浓度分别为106 nM和107 nM。

体内研究

GSK-3抑制剂CHIR-98014作用于瘦弱Zucker和抗胰岛素ZDF小鼠分离的一型骨骼肌中，激活GS活性。从ZDF小鼠分离的比目鱼肌对抗GS激活的胰岛素反应较低，但瘦弱Zucker鼠分离的肌肉对500 nM CHIR 98014的反应与前者相同，均提高约40%。

瘦弱Zucker鼠分离的肌肉中胰岛素和CHIR 98014激活的GS活性比ZDF鼠分离的肌肉强很多。CHIR 98014或胰岛素作用于这些细胞和肌肉不会改变总GS活性，并且不会影响从瘦弱动物分离的肌肉中胰岛素剂量反应。

此外，CHIR 98014能降低db/db、ZDF、ob/ob小鼠及饮食引起的糖尿病C57BL/6小鼠和抗葡萄糖SHHF小鼠的高血糖，促进葡萄糖排出。它还能作用于新生鼠大脑皮层，降低tau蛋白Ser396位点的磷酸化水平。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2,2',4'-三氯苯乙酮 在 caesium carbonate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 19.25h， 生成 N6-[2-[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-咪唑-1-基)-2-嘧啶基]氨基]乙基]-3-硝基-2,6-二氨基吡啶
  参考文献：
  名称：

  糖原合酶激酶3的强效和选择性（5-咪唑-2-基-4-苯基嘧啶-2-基）[2-（2-吡啶基氨基）乙基]胺抑制剂的合成，结合模式和降血糖活性

  摘要：

  为了鉴定新的抗糖尿病药，我们发现了一种新型的（5-咪唑-2--2-基-4-苯基嘧啶-2-基）[2-（2-吡啶基氨基）乙基]胺类似物，它们是人类的抑制剂。糖原合酶激酶3（GSK3）。我们开发了有效的合成路线来探索各种取代模式，并会聚各种类似物。化合物1（CHIR-911，CT-99021或CHIR-73911）来自对C-5位置的杂环，C-4的苯基以及C处连接的各种不同取代的连接基和氨基吡啶部分的探索-2位置。这些化合物表现出GSK3 IC 50在低纳摩尔范围内和出色的选择性。它们激活表达胰岛素受体的CHO-IR细胞和原代大鼠肝细胞中的糖原合酶。在2型糖尿病的啮齿动物模型中对先导化合物1和2（CHIR-611或CT-98014）的评估表明，单次口服剂量可在60分钟内降低高血糖症，增强胰岛素刺激的葡萄糖转运，并改善葡萄糖的处置而不增加胰岛素水平。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b00922

文献信息

• COMPOSITIONS AND METHODS FOR PRESERVING PLATELET FUNCTION
  申请人：BIOVEC TRANSFUSION, LLC

  公开号：US20150056604A1

  公开（公告）日：2015-02-26

  Compositions and methods for maintaining platelet functionality and extending the shelf-life of platelets are described. Platelet preservation compositions include a photosensitizer and a plurality of platelet preservation agents. A method for preserving platelets and extending their shelf-life includes irradiating a platelet mixture containing a photosensitizer under conditions sufficient to activate the photosensitizer and inactivate microbes in the platelet mixture to form a microbe-depleted platelet preparation. A plurality of platelet preservation agents are added to the microbe-depleted platelet preparation for extending the platelet shelf-life. Prior to transfusion, the photosensitizer and platelet preservation agents can be removed by diafiltration and/or the use of compound adsorption devices.

  本文描述了维持血小板功能和延长血小板货架寿命的组合物和方法。血小板保存组合物包括光敏剂和多种血小板保存剂。一种保存血小板并延长其货架寿命的方法包括在足以激活光敏剂并灭活血小板混合物中的微生物的条件下，照射含有光敏剂的血小板混合物，以形成去除微生物的血小板制备物。在延长血小板货架寿命之前，向去除微生物的血小板制备物中添加多种血小板保存剂。在输血之前，可以通过透析和/或使用化合物吸附装置去除光敏剂和血小板保存剂。
• METHOD FOR PREPARING ES CELLS
  申请人：Riken

  公开号：EP2554659A1

  公开（公告）日：2013-02-06

  The present invention provides a method of producing a mammalian ES cell, including cultivating a mammalian inner cell mass in a medium containing adrenocorticotropic hormone, an FGF receptor inhibitor, an MEK activation inhibitor and a GSK3 inhibitor, and isolating a mammalian ES cell from the culture.

  本发明提供了一种生产哺乳动物 ES 细胞的方法，包括在含有促肾上腺皮质激素、FGF 受体抑制剂、MEK 活化抑制剂和 GSK3 抑制剂的培养基中培养哺乳动物内细胞团，并从培养物中分离出哺乳动物 ES 细胞。
• METHOD OF PRODUCING PANCREATIC HORMONE-PRODUCING CELLS
  申请人：Takeda Pharmaceutical Company Limited

  公开号：EP2604685A1

  公开（公告）日：2013-06-19

  The present invention aims to provide a production method of pancreatic hormone-producing cells in a form more mimicking the pancreatogenesis. A method of producing pancreatic hormone-producing cells, comprising subjecting stem cells to the following steps (1) - (6) : (1) a step of cultivating stem cells in a medium containing a Rho kinase inhibitor (2) a step of cultivating the cells obtained in the aforementioned step (1) in a medium containing a GSK3 inhibitor (3) a step of cultivating the cells obtained in the aforementioned step (2) in a medium containing GSK3 inhibitor and an activator of activin receptor-like kinase-4,7 (4) a step of forming a cell mass from the cells obtained in the aforementioned (3), and cultivating the cell mass in a suspension state in a medium (5) a step of cultivating the cells obtained in the aforementioned step (4) in a medium containing a retinoic acid receptor agonist, an inhibitor of AMP-activated protein kinase and/or activin receptor-like kinase-2,3,6, an inhibitor of activin receptor-like kinase-4,5,7 and a cell growth factor (6) a step of cultivating the cells obtained in the aforementioned step (5).

  本发明旨在提供一种生产胰腺激素分泌细胞的方法，其形式更模拟胰腺的生成。 一种生产胰腺激素产生细胞的方法，包括使干细胞经受以下步骤(1)-(6)： (1) 在含有 Rho 激酶抑制剂的培养基中培养干细胞的步骤 (2) 在含有 GSK3 抑制剂的培养基中培养上述步骤(1)中获得的细胞的步骤 (3) 在含有 GSK3 抑制剂和活化素受体样激酶激活剂-4,7 的培养基中培养上述步骤（2）中获得的细胞的步骤 (4) 将上述步骤(3)中获得的细胞形成细胞团，并在培养基中以悬浮状态培养该细胞团的步骤 (5) 在含有维甲酸受体激动剂、AMP 活化蛋白激酶和/或活化因子受体样激酶-2,3,6 的抑制剂、活化因子受体样激酶-4,5,7 的抑制剂和细胞生长因子的培养基中培养上述步骤（4）中获得的细胞的步骤 (6) 培养上述步骤（5）中获得的细胞。
• NAÏVE PLURIPOTENTIAL STEM CELL CULTURING MEDIUM AND PLURIPOTENTIAL STEM CELL CULTURING METHOD
  申请人：KYOWA HAKKO BIO CO., LTD.

  公开号：EP3438248A1

  公开（公告）日：2019-02-06

  An object of the present invention is to provide a medium for culturing naive pluripotent stem cells which is for efficiently proliferating naive pluripotent stem cells while maintaining the undifferentiated state and the pluripotency (pluripotent capability) of the naive pluripotent stem cells. The medium of the invention contains a ROCK inhibitor at a concentration of 5 µM or less

  本发明的目的是提供一种用于培养幼稚多能干细胞的培养基，它能有效地增殖幼稚多能干细胞，同时保持幼稚多能干细胞的未分化状态和多能性（多能能力）。本发明的培养基含有浓度为 5 µM 或更低的 ROCK 抑制剂
• METHOD FOR CULTURE OF CELLS
  申请人：Kyoto University

  公开号：EP3719120A1

  公开（公告）日：2020-10-07

  As a technique for proliferating neural crest cells without reducing differentiation capacity, provided is a method for producing neural crest cells, comprising the steps of: (1) obtaining neural crest cells; and (2) suspension-culturing the neural crest cells in a medium comprising a GSK3β inhibitor and a basic fibroblast growth factor (bFGF), wherein the medium comprises the GSK3β inhibitor with a concentration that exhibits an effect equivalent to that exhibited by CHIR99021 with a concentration of higher than 1 µM and lower than 5 µM.

  作为一种在不降低分化能力的情况下增殖神经嵴细胞的技术，提供了一种生产神经嵴细胞的方法，包括以下步骤： (1) 获得神经嵴细胞；以及 (2) 在含有 GSK3β 抑制剂和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的培养基中悬浮培养神经嵴细胞，其中培养基中 GSK3β 抑制剂的浓度应与 CHIR99021 的浓度高于 1 µM 但低于 5 µM 时的效果相当。