Cilistatin | 82009-34-5

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - β-内酰胺酶抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: Cilistatin
• 英文别名: 7-[(2R)-2-amino-2-carboxyethyl]sulfanyl-2-[[(1S)-2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl]amino]hept-2-enoic acid
• CAS: 82009-34-5
• 化学式: C₁₆H₂₆N₂O₅S
• 分子量: 358.5
• InChiKey: DHSUYTOATWAVLW-MNOVXSKESA-N

物化性质

• 熔点：
  156-158°C
• 沸点：
  655.5±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.275±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO（微溶）、甲醇（微溶、超声处理）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.69
• 拓扑面积：
  155
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• WGK Germany：
  3
• 安全说明：
  S26,S36
• 危险类别码：
  R36/37/38
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性 Cilastatin (MK0791) 是一种可逆的竞争性肾脏脱氢肽酶 I (renal dehydropeptidase I) 抑制剂，IC50 为 0.1 μM。它能抑制细菌金属叶内酰胺酶 CphA 的活性，其 IC50 值为 178 μM。Cilastatin 可用作抗菌辅助剂。

靶点

• dehydropeptidase-I
• leukotriene D4 dipeptidase

体外研究 Cilastatin (200 μg/mL; 24 hours) 处理能保护范科米星诱导的近端肾小管细胞凋亡，增加细胞存活率而不影响范科米星的抗菌效果。具体来说：

• 细胞系：肾小管上皮细胞 (RPTECs)
• 浓度：200 μg/mL
• 孵育时间：24 小时
• 结果：显著缓解了范科米星诱导的核凋亡。

体内研究 在实验性全身感染模型中（雌性 CD-1 鼠，体重 20 g），Cilastatin 联合亚胺培南能够保护小鼠免受金黄色葡萄球菌 (S. aureus)、大肠杆菌 (E. coli) 和铜绿假单胞菌 (P. aeruginosa) 的感染。

化学性质 西司他丁钠 (Cilastatin Sodium)：C16H25N2NaO5S。[81129-83-1]。为类白色至黄白色无定形固体，极易溶于水或甲醇。pKa 值分别为 2.0、4.4 和 9.2。

用途 作为肾肽酶抑制剂，与碳青霉烯类抗生素亚胺培南配伍使用时，通过特异性抑制肾肽酶的作用，避免其对亚胺培南的降解，从而提高后者活性。Cilastatin 氯化钠和亚胺培南 (1:1) 的复方制剂为泰宁 (Tienan；Primaxin)。

生产方法

• 2,2-二乙氧基乙酸乙酯与 1,3-丙二硫醇反应，产率 69.4%。

• 在氢化钠作用下，与 1,5-二溴戊烷反应生成 2-(5-溴戊基)-1,3-二噻烷-2-羧酸乙酯。

• 溴化琥珀酰亚胺 (NBS) 反应得到 7-溴-2-氧代庚酸乙酯，产率 69%（基于 1,3-二噻烷-2-羧酸乙酯）。

• 酸性水解得到 7-溴-2-氧代庚酸，产率 69%。

• 2,2-二甲基-1,3-丙二醇与对甲苯磺酰氯反应生成二对甲苯磺酸酯，产率 94.3%。

• 环合生成 2,2-二甲基环丙烷甲腈，产率 64.9%。

• 氢氧化钾水溶液碱性水解得到外消旋的 2,2-二甲基环丙烷羧酸，收率几乎定量。

• 外消旋物用左旋奎宁拆分得纯 (S) 构型，产率 14.1%。

• 螺旋化合物与 N-三氟乙酰氧基丁二酰亚胺反应生成 (+)-N-[2,2-二甲基环丙烷]甲酰氧基]丁二酰亚胺，产率 90.5%。

• 氨解得到 (+)-(S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺，收率 83%。

7-溴-2-氧代庚酸与 (+)-(S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺在甲苯中回流反应生成产物（产率 25%），再与 L-胱氨酸反应得到西司他丁，收率 63%，[α]D23+18.0°(C=0.54, MeOH)。

文献信息

• MEGALIN ANTAGONIST
  申请人：EA Pharma Co., Ltd.

  公开号：EP3097912A1

  公开（公告）日：2016-11-30

  The present invention includes cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active component and a suppressant for renal impairment or inner ear disorders, induced via megalin by at least one megalin ligand which is selected from the group consisting of polymyxins, aminoglycoside antibiotics, glycopeptide antibiotics, cisplatin, and pharmaceutically acceptable salts thereof

  本发明包括西司他丁或其药学上可接受的盐，作为一种活性成分和抑制剂，用于治疗肾功能损害或内耳失调，这种抑制剂是由至少一种巨球蛋白配体通过巨球蛋白诱导的，该配体选自由多粘菌素、氨基糖苷类抗生素、糖肽类抗生素、顺铂及其药学上可接受的盐组成的组。
• Megalin antagonist
  申请人：EA Pharma Co., Ltd.

  公开号：US10420741B2

  公开（公告）日：2019-09-24

  The present invention includes cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active component and a suppressant for renal impairment or inner ear disorders, induced via megalin by at least one megalin ligand which is selected from the group consisting of polymyxins, aminoglycoside antibiotics, glycopeptide antibiotics, cisplatin, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

  本发明包括西司他丁或其药学上可接受的盐，作为一种活性成分和抑制剂，用于治疗肾功能损害或内耳失调，这种抑制剂是由至少一种巨球蛋白配体通过巨球蛋白诱导的，该配体选自由多粘菌素、氨基糖苷类抗生素、糖肽类抗生素、顺铂及其药学上可接受的盐组成的组。
• [EN] PROCESSES FOR THE PREPARATION OF CILASTATIN<br/>[FR] PROCÉDÉS POUR LA PRÉPARATION DE CILASTATINE
  申请人：RANBAXY LAB LTD

  公开号：WO2011061609A2

  公开（公告）日：2011-05-26

  The present invention provides improved process for preparing substantially pure cilastatin and pharmaceutically acceptable salts thereof.