WP 1066;(2E)-3-(6-溴-2-吡啶基)-2-氰基-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-丙烯酰胺 | 857064-38-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 酪氨酸蛋白激酶/信号转导子和转录活化子抑制剂(JAK/STAT)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: WP 1066;(2E)-3-(6-溴-2-吡啶基)-2-氰基-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-丙烯酰胺
• 中文别名: (2E)-3-(6-溴-2-吡啶基)-2-氰基-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-丙烯酰胺；WP1066;(2E)-3-(6-溴-2-吡啶基)-2-氰基-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-丙烯酰胺
• 英文名称: WP 1066
• 英文别名: (2E)-3-(6-bromo-2-pyridyl)-2-cyano-N-[(1S)-1-phenylethyl]-2- acrylamide；(S,E)-3-(6-bromopyridin-2-yl)-2-cyano-N-(1-phenylethyl)acrylamide；WP1066；(E)-3-(6-bromopyridin-2-yl)-2-cyano-N-[(1S)-1-phenylethyl]prop-2-enamide
• CAS: 857064-38-1
• 化学式: C₁₇H₁₄BrN₃O
• 分子量: 356.222
• InChiKey: VFUAJMPDXIRPKO-LQELWAHVSA-N

物化性质

• 熔点：
  90-93oC
• 沸点：
  569.9±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.425
• 溶解度：
  溶于 DMSO（至少 25 mg/ml）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  65.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 海关编码：
  2933399090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  室温

制备方法与用途

用途 (2E)-3-(6-溴-2-吡啶基)-2-氰基-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-丙烯酰胺是一种可用于治疗细胞增殖疾病如癌症的化合物。该化合物作为激酶抑制剂表现出显著效能，可下调c-myc并抑制癌细胞系的生长和存活。

生物活性 WP1066 是一种新型 JAK2 和 STAT3 抑制剂，在 HEL 细胞中的 IC50 分别为 2.30 μM 和 2.43 μM。它对 JAK2、STAT3、STAT5 和 ERK1/2 具有抑制活性，而对 JAK1 和 JAK3 没有作用。WP1066 可诱导凋亡，并已进入 Phase 1。

靶点

Target	Value
JAK2 (HEL cells)	2.3 μM
STAT3 (HEL cells)	2.43 μM

体外研究 WP1066 能显著抑制携带 JAK2 V617F 突变亚型的 HEL 细胞生长，这种抑制呈剂量依赖性。其 IC20、IC50 和 IC80 分别为 0.8、2.3 和 3.8 μM。在表达 JAK2 V617F 突变亚型的急性白血病 HEL 细胞中，浓度分别为 0.5、1.0、2.0、3.0 或 4.0 μM 的 WP1066 能抑制 JAK2、STAT3、STAT5 和 ERK1/2 的磷酸化，但不会影响 JAK1 和 JAK3 的磷酸化。在病人体内获得的急性髓系白血病 (AML) 形细胞以及 AML 细胞系 OCIM2 和 K562 中，WP1066 浓度分别为 0.5、1.0、2.0、3.0 或 4.0 μM 时以剂量依赖方式抑制增殖。在 OCIM2 和 K562 细胞中，浓度为 0.5、1.0、2.0、3.0 或 4.0 μM 的 WP1066 剂量依赖地降低 JAK2 和 pJAK2 蛋白水平，同时增加 STAT3、STAT5 和 AKT 的磷酸化。浓度为 2 μM 的 WP1066 可以通过诱导细胞周期 G0-G1 期的细胞积累抑制 OCIM2 细胞增殖。浓度分别为 1、2 或 3 μM 的 WP1066 可激活 procaspase-3，裂开 PARP，并剂量依赖地引起 OCIM2 和 K562 细胞凋亡。在浓度为 5 μM 的 WP1066 下，Caki-1 和 786-O 肾癌细胞的生存和增殖受到显著抑制。5 μM 的 WP1066 还能抑制 Caki-1 和 786-O 肾癌细胞中 HIF1α 和 HIF2α 的表达及 VEGF 的产生。

体内研究 每日口服 40 mg/kg 剂量的 WP1066，连续服用 19 天，能显著抑制 Caki-1 移植小鼠的肿瘤生长，并减少磷酸化 STAT3 免疫染色和 CD34 阳性血管长度。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  6-溴吡啶-2-甲醛 、 2-cyano-N-[(1S)-1-phenylethyl]acetamide 在 β-丙氨酸 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 生成 WP 1066;(2E)-3-(6-溴-2-吡啶基)-2-氰基-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-丙烯酰胺
  参考文献：
  名称：

  Preclinical Characterization of Signal Transducer and Activator of Transcription 3 Small Molecule Inhibitors for Primary and Metastatic Brain Cancer Therapy

  摘要：

  信号转导子和转录激活子 3 (STAT3) 被认为是多种致癌途径的枢纽。 STAT3 的组成型激活存在于多种癌症中，包括神经胶质瘤 (GBM)，并且与不良治疗反应相关。 STAT3 的磷酸化会触发其二聚化和核运输，从而促进刺激肿瘤生长的基因转录。鉴于这一作用，STAT3 通路抑制剂是有吸引力的癌症治疗靶点。为此，我们评估了三种化合物（CPA-7 [三氯亚硝基二氨铂（IV）]、WP1066 [( S , E )-3-(6-bromopyridin-2-yl)-2-cyano- N培养的啮齿动物和人类神经胶质瘤细胞（包括 GBM）中的 -(1-苯乙基)丙烯酰胺，C17H14BrN3O] 和 ML116 [4-benzyl-1-{噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}哌啶，C18H19N3S])癌症干细胞。我们的结果表明，药物治疗后可有效诱导 GBM 细胞生长停滞，同时诱导细胞死亡。尽管这些化合物能有效抑制 STAT3 磷酸化，但它们也对活化 B 细胞的 STAT1、STAT5 和核因子 κ 轻链增强子表现出不同的剂量依赖性抑制作用。这些化合物的治疗功效在外周和颅内小鼠肿瘤模型中得到了进一步评估。尽管 CPA-7 能引起周围肿瘤（黑色素瘤和 GBM）消退，但当肿瘤植入脑内时，其功效并不明显。我们的数据表明该化合物对中枢神经系统内肿瘤的渗透性较差。 WP1066和ML116表现出较差的体内功效。总之，CPA-7 在外周实体癌模型中构成了强大的抗癌剂。我们的数据强烈支持进一步开发具有增加渗透性的 CPA-7 衍生化合物，以增强其对原发性和转移性脑肿瘤的疗效。

  DOI：

  10.1124/jpet.114.214619

文献信息

• Deubiquitinase Inhibitors and Methods for Use of the Same
  申请人：Donato Nicholas J.

  公开号：US20120077806A1

  公开（公告）日：2012-03-29

  Disclosed herein are methods of inhibiting a deubiquitinase (DUB), methods of treating pathogenic infections (e.g., viral, bacterial, and/or parasitic), methods of inhibiting cell proliferation, methods of treating a neurodegenerative disease, methods of treating one or more symptoms of a neurodegenerative disease or a genetic disorder, and compounds.

  本文揭示了抑制去泛素化酶（DUB）的方法，治疗病原体感染（例如病毒、细菌和/或寄生虫）的方法，抑制细胞增殖的方法，治疗神经退行性疾病的方法，治疗神经退行性疾病或遗传疾病症状的方法，以及化合物。
• [EN] COMBINATION THERAPY METHODS, COMPOSITIONS AND KITS<br/>[FR] PROCÉDÉS DE POLYTHÉRAPIE, COMPOSITIONS ET KITS
  申请人：BIONURE FARMA S L

  公开号：WO2021001464A1

  公开（公告）日：2021-01-07

  Invention relates to combinations comprising: a) a compound of formula (I) or a pharmaceutically or veterinary acceptable salt thereof, wherein: R1 R2 and R3 have particular meaning; and (b) one or more drugs selected from the group consisting of i) a compound of formula (IV), or a pharmaceutically or veterinary acceptable salt thereof, wherein R5 and R6 have particular meaning, ii) a sphingosine-1-phosphate receptor inhibitor (S1PR modulator), and iii) a Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) inhibitor. Particular combinations and single pharmaceutical compositions and kits of parts are disclosed. These combinations, single pharmaceutical compositions and kits of parts are for use in the treatment and/or prevention of an inflammatory neurological disease or condition which can result in the destruction or degeneration of axons or myelin in a subject in need thereof.

  本发明涉及包括：a) 公式(I)的化合物或其药用或兽医可接受的盐，其中：R1、R2和R3具有特定含义；和b) 从以下组中选择的一种或多种药物：i) 公式(IV)的化合物或其药用或兽医可接受的盐，其中R5和R6具有特定含义，ii) 神经酰胺-1-磷酸受体抑制剂（S1PR调节剂），以及iii) 信号转导子和转录激活子3（STAT3）抑制剂。披露了特定的组合物、单一药物组合和零部件套件。这些组合物、单一药物组合和零部件套件用于治疗和/或预防导致受试者需要的轴突或髓鞘破坏或退化的炎症性神经疾病或病况。
• Compounds for treatment of cell proliferative diseases
  申请人：Priebe Waldemar

  公开号：US08648102B2

  公开（公告）日：2014-02-11

  The present invention concerns compounds and their use to treat cell proliferative diseases such as cancer. Compounds of the present invention display significant potency as kinase inhibitors, cause the downregulation of c-myc, and inhibit the growth and survival of cancerous cell lines.

  本发明涉及化合物及其用于治疗细胞增殖性疾病，如癌症。本发明的化合物作为激酶抑制剂具有显著的效力，能够导致c-myc的下调，并抑制癌细胞系的生长和存活。
• STAT3 INHIBITOR
  申请人：BOARD OF REGENTS, THE UNIVERSITY OF TEXAS SYSTEM

  公开号：US20150361031A1

  公开（公告）日：2015-12-17

  Provided are STAT3 inhibitors and methods of treating inflammation or a hyperproliferative disease such as, e.g., cancer. In some aspects, compounds may be used to treat breast cancer, a head/neck cancer, a lung cancer, a prostate cancer, or pancreatic cancer.

  提供了STAT3抑制剂和治疗炎症或过度增殖疾病（例如癌症）的方法。在某些方面，化合物可用于治疗乳腺癌、头颈癌、肺癌、前列腺癌或胰腺癌。
• TRYPHOSTIN-ANALOGS FOR THE TREATMENT OF CELL PROLIFERATIVE DISEASES
  申请人：Donato Nicholas J

  公开号：US20100292229A1

  公开（公告）日：2010-11-18

  The present invention concerns compounds and their use to treat cell proliferative diseases such as cancer. In general aspects, compounds of the present invention are tyrphostin-like in structure. Compounds of the present invention, in certain embodiments, display significant potency by causing, for example, inhibition of Stat3 activation, reduction in c-myc protein levels and/or induction of apoptosis in tumor cells. In general aspects, compounds of the present invention induce one or more of these activities at nanomolar concentrations and typically function through a unique mechanism involving the induction of stress granules that bind specific signaling molecules and prevent them from participating in signal transduction and oncogenesis.

  本发明涉及化合物及其用于治疗细胞增殖性疾病，如癌症。在一般方面，本发明的化合物在结构上类似于酪氨酸激酶抑制剂。在某些实施例中，本发明的化合物通过诱导应激颗粒结合特定信号分子并阻止它们参与信号转导和肿瘤发生，从而表现出显著的效力，例如抑制Stat3激活、降低c-myc蛋白水平和/或诱导肿瘤细胞凋亡。在一般方面，本发明的化合物在纳摩尔浓度下诱导这些活性中的一个或多个，并通常通过诱导应激颗粒的独特机制发挥作用，这些应激颗粒结合特定信号分子并防止它们参与信号转导和肿瘤发生。