[(2R,3S,6S,7R,8E,11S,12Z,14E)-2,5,6-三甲氧基-3,7,9,11,15-五甲基-16,20,22-三氧代-17-氮杂双环[16.3.1]二十二-1(21),8,12,14,18-五烯-10-基]氨基甲酸酯 | 73341-72-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酰胺类
• 中文名称: [(2R,3S,6S,7R,8E,11S,12Z,14E)-2,5,6-三甲氧基-3,7,9,11,15-五甲基-16,20,22-三氧代-17-氮杂双环[16.3.1]二十二-1(21),8,12,14,18-五烯-10-基]氨基甲酸酯
• 英文名称: macbecin I
• 英文别名: (+)-Macbecin I；macbecin；[(4E,6Z,8S,9R,10E,12S,13R,14S,16S,17R)-13,14,17-trimethoxy-4,8,10,12,16-pentamethyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-9-yl] carbamate
• CAS: 73341-72-7
• 化学式: C₃₀H₄₂N₂O₈
• 分子量: 558.672
• InChiKey: PLTGBUPHJAKFMA-BMJWZTMLSA-N

物化性质

• 熔点：
  205-206 °C(Solv: ethanol (64-17-5); water (7732-18-5))
• 沸点：
  736.2±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.17±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于 DMSO > 10 mM

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  40
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  143
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

制备方法与用途

Macbecin 是一种稳定的 HSP90 抑制剂，能通过与 ATP 结合位点结合，其 IC50 值为 2 μM，Kd 值为 0.24 μM。Macbecin 具有抗肿瘤和细胞杀伤活性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  [(2R,3S,6S,7R,8E,11S,12Z,14E)-2,5,6-三甲氧基-3,7,9,11,15-五甲基-16,20,22-三氧代-17-氮杂双环[16.3.1]二十二-1(21),8,12,14,18-五烯-10-基]氨基甲酸酯 在 吡啶 、 盐酸 、 sodium dithionite 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 Acetic acid (4E,6Z,10E)-(8S,9R,12S,13R,14S,16S,17R)-20-acetoxy-9,13,14,17-tetramethoxy-4,8,10,12,16-pentamethyl-3-oxo-2-aza-bicyclo[16.3.1]docosa-1(22),4,6,10,18,20-hexaen-22-yl ester
  参考文献：
  名称：

  Macbecin I和II的结构：新型抗肿瘤抗生素

  摘要：

  通过氧化-还原关系UV显示，Macbecin I 1，C 30 H 42 N 2 O 8和Macbecin II 2，C 30 H 44 N 2 O 8是2，6-二取代的苯醌和对苯二酚衍生物。1 H和13 C NMR谱。的碱性甲醇分解1，得到2-氨基苯醌衍生物5，这意味着一个柄型结构为1，和的酸水解1得到decarbamoyl产品9，10和图11表示氨基甲酰氧基在烯丙基位置的位置。旋上解耦研究1，3和5阐明了部分结构[甲]，[乙]，[ C ^ ]和[ d ]。从它们的相互配置中，提出了两个结构1a和1b，其中根据氧化降解产物12的结构从1a中选择了1a作为结构1。对1的溴乙酰基衍生物进行X射线分析证实了上述结构，并确定了1的绝对立体化学。1和2。

  DOI：

  10.1016/s0040-4020(01)92041-1
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl-[(2R,3S,5S,6R)-6-(2,5-dimethoxy-3-nitrophenyl)-3,6-dimethoxy-5-methyl-2-phenylmethoxyhexoxy]-dimethylsilane 在 吡啶 、 lead(IV) acetate 、 lithium hydroxide 、 sodium tetrahydroborate 、 sodium periodate 、 四氧化锇 、 草酰氯 、 ammonium cerium(IV) nitrate 、 18-冠醚-6 、 甲氧基三甲基硅烷 、 三氟甲磺酸三甲基硅酯 、 potassium tert-butylate 、 四丁基氟化铵 、 水 、 双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯 、 三氯化硼 、 双(三甲基硅烷基)氨基钾 、 二异丁基氢化铝 、 碳酸氢钠 、 potassium carbonate 、 sulfur 、 臭氧 、 二甲基亚砜 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 、 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 丙酮 、 甲苯 为溶剂， 反应 0.08h， 生成 [(2R,3S,6S,7R,8E,11S,12Z,14E)-2,5,6-三甲氧基-3,7,9,11,15-五甲基-16,20,22-三氧代-17-氮杂双环[16.3.1]二十二-1(21),8,12,14,18-五烯-10-基]氨基甲酸酯
  参考文献：
  名称：

  Total Synthesis of (+)-Macbecin I

  摘要：

  DOI：

  10.1021/ja00147a027

文献信息

• Chiral Crotylsilane-Based Approach to Benzoquinoid Ansamycins:  Total Synthesis of (+)-Macbecin I
  作者：James S. Panek、Feng Xu、Ana C. Rondón

  DOI：10.1021/ja974318b

  日期：1998.5.1

  A highly convergent total synthesis of the antitumor antibiotic (+)-macbecin I (1) has been achieved through the homologation of the aldehyde 3 (C5−C21 aromatic fragment) to the E,Z-dienoate 2 by employing a sequential olefination strategy. Subsequent macrolactonization and a final two-step oxidation sequence were the principle steps used to complete the synthesis. Six of the seven syn-stereochemical

  通过采用顺序烯化策略将醛 3（C5-C21 芳族片段）与 E,Z-二烯酸酯 2 同源，实现了抗肿瘤抗生素 (+)-macbecin I (1) 的高度收敛全合成。随后的大环内酯化和最终的两步氧化序列是用于完成合成的主要步骤。使用我们的不对称巴豆化键构建方法引入了七个合成立体化学关系中的六个（C6-C7、C10-C11 和 C14-C15）。C12 立体中心是通过烷氧基导向的硼氢化反应引入的。通过 1,1-二取代烯烃 6b 的非对映选择性硼氢化反应引入 C10 立体中心的替代策略为中间体 7 提供了一种原子效率更高的方法。
• Macrolactams by engineered biosynthesis
  申请人：Ashley Gary W.

  公开号：US20080188450A1

  公开（公告）日：2008-08-07

  Macrolactams are made by feeding aromatic amino acids as replacement starter units to a mutant strain of the geldanamycin-producing microorganism Streptomyces hygroscopicus var. geldanus NRRL 3602, wherein the gene cluster encoding enzymes for the biosynthesis of the natural starter unit 3-amino-5-hydroxybenzoic acid has been deleted.

  大环内酰胺是通过将芳香族氨基酸作为替代起始单元供应给生产格尔达霉素的微生物链霉菌属湿生链霉菌格尔达努斯NRRL 3602的突变菌株制备的，其中编码天然起始单元3-氨基-5-羟基苯甲酸生物合成酶的基因簇已被删除。
• Total synthesis of (+)-macbecin I
  作者：Raymond Baker、Jose L. Castro

  DOI：10.1039/p19900000047

  日期：——

  (E)-allylic alcohol (39), efficiently prepared by reaction of the aldehyde (37) with CrCl2-CH3CHI2. The remaining stereocentre at C-18 was introduced by an asymmetric hydroxylation of an enolate. Macrocyclization of the amino acid (59) to give the lactam (60) was successfully achieved by its reaction with either 2-mesitylenesulphonyl chloride or bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinic chloride. Incorporation of

  （+）-macbecin I的第一个全部对映体特异性合成是通过将环氧化物（3）与衍生自碘化乙烯（46）的高阶氰铜酸盐偶联而以收敛方式进行的。对映选择性羟醛缩合可达到C（20）–C（21）和C（12）–C（13）所需的绝对立体化学，而C（16）–C（17）的绝对立体化学可通过次级的Sharpless环氧化实现通过使醛（37）与CrCl 2 -CH 3 CHI 2反应有效地制备的（E）-烯丙醇（39）。通过烯醇盐的不对称羟基化引入C-18处剩余的立体中心。氨基酸的大环化（59）得到内酰胺（60）是通过其与2-亚甲基亚磺酰氯或双（2-氧代-3-恶唑烷基）次膦酰氯的反应而成功实现的。氨基甲酸酯官能团的引入是通过母体羟基衍生物与氰酸钠和三氟乙酸的反应实现的。用硝酸铈（IV）铵可最终氧化为醌。
• The total synthesis of (+)-macbecin I
  作者：Raymond Baker、Jose L. Castro

  DOI：10.1039/c39890000378

  日期：——

  Reaction of a higher order cyanocuprate, derived from a vinyl iodide, with a chiral epoxide has been used as the basis of the first total enantioselective synthesis of (+)-macbecin I.

  （+）-macbecin I第一次全对映选择性合成的基础已经使用了源自碘乙烯的高级氰尿酸盐与手性环氧化物的反应。
• Geldanamycin and Derivatives Inhibit Cancer Invasion and Identify Novel Targets
  申请人：Xie Qian

  公开号：US20070297980A1

  公开（公告）日：2007-12-27

  Geldanamycin derivatives that block the uPA-plasmin network and inhibit growth and invasion by glioblastoma cells and other tumors at femtomolar concentrations are potentially highly active anti-cancer drugs. GA and various 17-amino-17-demethoxygelddanamycin derivatives are disclosed that block HGF/SF-mediated Met tyrosine kinase receptor-dependent uPA activation at fM levels. Other ansamycins (macbecins I and II), GA derivatives, and radicicol required concentrations several logs higher (≧nM) to achieve such inhibition. The inhibitory activity of tested compounds was discordant with the known ability of drugs of this class to bind to hsp90, indicating the existence of a novel target(s) for HGF/SF-mediated events in tumor development. Methods of using such compounds to inhibit cancer cell activities and to treat tumors are disclosed. Such treatment with low doses of these highly active compounds provide an option for treating various Met-expressing tumors, in particular invasive brain cancers, either alone or in combination with conventional surgery, chemotherapy, or radiotherapy.

  Geldanamycin衍生物可以阻断uPA-plasmin网络，抑制胶质母细胞瘤细胞和其他肿瘤的生长和侵袭，而且在飞阿托摩尔浓度下可能是高效的抗癌药物。GA和各种17-氨基-17-去甲基格尔达霉素衍生物被披露可在fM水平上阻断HGF/SF介导的Met酪氨酸激酶受体依赖的uPA激活。其他ansamycins（macbecins I和II）、GA衍生物和radicicol需要更高的浓度（≧nM）才能实现这种抑制。所测试的化合物的抑制活性与该类药物结合hsp90的已知能力不一致，表明在肿瘤发展中存在一种新的靶点（s）用于HGF/SF介导的事件。披露了使用这些化合物来抑制癌细胞活动和治疗肿瘤的方法。使用这些高效化合物的低剂量治疗为治疗各种表达Met的肿瘤提供了一种选择，特别是侵袭性脑癌，可以单独使用或与传统的手术、化疗或放疗联合使用。