N-(3-(5-(4-(aminomethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl)-2,4-difluorophenyl)propane-1- sulfonamide hydrochloride

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: N-(3-(5-(4-(aminomethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl)-2,4-difluorophenyl)propane-1- sulfonamide hydrochloride
• 英文别名: PROTAC BRAF-V600E degrader-2；N-[[4-[3-[2,6-difluoro-3-(propylsulfonylamino)benzoyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]phenyl]methyl]-5-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-5-yl]amino]pentanamide
• 化学式: C₄₂H₃₉F₂N₇O₈S
• 分子量: 839.877
• InChiKey: AAIPPJPUZKZIHC-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  60
• 可旋转键数：
  16
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  225
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  13

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-[3-[(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)羰基]-2,4-二氟苯基]-1-丙烷磺酰胺 在 N-甲基吗啉 、 盐酸 、 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 potassium phosphate 、 N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑 、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 、 二甲基亚砜 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 N-(3-(5-(4-(aminomethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl)-2,4-difluorophenyl)propane-1- sulfonamide hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  发现BRAF-V600E的选择性小分子降解剂。

  摘要：

  BRAF是人类癌症中最常见的致癌基因之一。多种小分子BRAF激酶抑制剂已被批准用于治疗携带BRAF-V600突变的黑色素瘤。然而，BRAF激酶抑制剂的益处通常是短暂的。小分子介导的靶向蛋白质降解最近已成为一种通过劫持细胞泛素蛋白酶体系统（UPS）去除疾病蛋白质的新型药物策略。在这项研究中，我们开发了基于沙利度胺的异双功能化合物，该化合物可诱导BRAF-V600E（而非野生型BRAF）的选择性降解。BRAF-V600E的下调抑制了黑色素瘤细胞中的MEK / ERK激酶级联反应，并损害了培养物中的细胞生长。取消降解物和大脑的相互作用或阻断UPS会严重损害这些降解物的活性，从而验证了UPS在介导BRAF-V600E定向降解中的作用。这些发现突出了调节致癌BRAF突变体功能的新方法，并提供了治疗依赖BRAF的人类癌症的框架。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b02083

文献信息

• Discovery of Selective Small Molecule Degraders of BRAF-V600E
  作者：Xiao-Ran Han、Liqun Chen、Yuanqi Wei、Weihua Yu、Yanke Chen、Chunyan Zhang、Bingyang Jiao、Tingting Shi、Lei Sun、Chao Zhang、Yang Xu、Matthew R. Lee、Ying Luo、Michael B. Plewe、Jialiang Wang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b02083

  日期：2020.4.23

  induced selective degradation of BRAF-V600E, but not the wild-type BRAF. Downregulation of BRAF-V600E suppressed the MEK/ERK kinase cascade in melanoma cells and impaired cell growth in culture. Abolishing the interaction between degraders and cereblon or blocking the UPS significantly impaired the activities of these degraders, validating a mechanistic role of UPS in mediating targeted degradation of BRAF-V600E

  BRAF是人类癌症中最常见的致癌基因之一。多种小分子BRAF激酶抑制剂已被批准用于治疗携带BRAF-V600突变的黑色素瘤。然而，BRAF激酶抑制剂的益处通常是短暂的。小分子介导的靶向蛋白质降解最近已成为一种通过劫持细胞泛素蛋白酶体系统（UPS）去除疾病蛋白质的新型药物策略。在这项研究中，我们开发了基于沙利度胺的异双功能化合物，该化合物可诱导BRAF-V600E（而非野生型BRAF）的选择性降解。BRAF-V600E的下调抑制了黑色素瘤细胞中的MEK / ERK激酶级联反应，并损害了培养物中的细胞生长。取消降解物和大脑的相互作用或阻断UPS会严重损害这些降解物的活性，从而验证了UPS在介导BRAF-V600E定向降解中的作用。这些发现突出了调节致癌BRAF突变体功能的新方法，并提供了治疗依赖BRAF的人类癌症的框架。