5-fluoro-4-(7'-fluoro-2'-methylspiro[cyclopentane-1,3'-indol]-5'-yl)-N-(5-(1-methylpiperidin-4-yl)pyridin-2-yl)pyrimidin-2-amine | 2099128-41-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: 5-fluoro-4-(7'-fluoro-2'-methylspiro[cyclopentane-1,3'-indol]-5'-yl)-N-(5-(1-methylpiperidin-4-yl)pyridin-2-yl)pyrimidin-2-amine
• 英文别名: 5-fluoro-4-(7'-fluoro-2'-methylspiro[cyclopentane-1,3'-indol]-5'-yl)-N-(5-(1-methylpiperidin-4-yl)pyridin-2-yl)pyrimidine-2-amine；Crozbaciclib；5-fluoro-4-(7'-fluoro-2'-methylspiro[cyclopentane-1,3'-indole]-5'-yl)-N-[5-(1-methylpiperidin-4-yl)pyridin-2-yl]pyrimidin-2-amine
• CAS: 2099128-41-1
• 化学式: C₂₈H₃₀F₂N₆
• 分子量: 488.583
• InChiKey: AEFFENQISAXIKE-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  66.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-fluoro-4-(7'-fluoro-2'-methylspiro[cyclopentane-1,3'-indol]-5'-yl)-N-(5-(1-methylpiperidin-4-yl)pyridin-2-yl)pyrimidin-2-amine 在 盐酸 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 96.0h， 以83.3%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  [EN] PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING CDK4/6 INHIBITOR
  [FR] COMPOSITION PHARMACEUTIQUE CONTENANT UN INHIBITEUR DE CDK4/6
  [ZH] 一种含CDK4/6抑制剂的药物组合物

  摘要：

  一种含有作为活性成分的5-氟-4-(7'-氟-2'-甲基螺[环戊烷-1，3'-吲哚]-5'-基)-N-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺或其药学上可接受的盐以及稀释剂的药物组合物。该药物组合物溶出迅速、具有提高的溶解性、稳定性、流动性以及降低的吸湿性和食物效应风险，且质量稳定可控。此外，该药物组合物制备配方工艺简单，更适合工业化大生产。

  公开号：

  WO2022042738A1
• 作为产物：
  描述：

  环戊基乙酮 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 potassium phosphate 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 四(三苯基膦)钯 、 potassium acetate 、 溶剂黄146 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 5-fluoro-4-(7'-fluoro-2'-methylspiro[cyclopentane-1,3'-indol]-5'-yl)-N-(5-(1-methylpiperidin-4-yl)pyridin-2-yl)pyrimidin-2-amine
  参考文献：
  名称：

  经过合理设计的高效CDK4 / 6抑制剂可克服胶质母细胞瘤治疗中的血脑屏障

  摘要：

  多形胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见和最致命的恶性脑肿瘤。疾病的发展与细胞周期蛋白D-CDK4 / 6-INK4-Rb通路的失调有关，导致增殖增加。因此，CDK4 / 6激酶抑制剂有望成为GBM治疗的候选药物。最近开发的CDK4 / 6抑制剂palbociclib，ribociclib和abemaciclib在皮下神经胶质瘤模型中有效，但它们的血脑屏障（BBB）通透性差，限制了药物向中枢神经系统的传递。在这里，我们设计和合成了一系列具有良好BBB通透性的新型CDK4 / 6抑制剂，用于治疗GBM。化合物11表现出良好的药理特性，并且BBB随K p显着渗透口服剂量为10 mg / kg时，小鼠的Mp值为4.10，K p，uu值为0.23。CDK4 /细胞周期蛋白D1和CDK6 /细胞周期蛋白D3的IC 50值分别为3 nM和1 nM。使用GBM的原位异种移植小鼠模型进行的体内研究表明，对于3

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2017.12.003

文献信息

• [EN] METHODS FOR PREPARING CDK4/6 INHIBITOR AND SALT AND INTERMEDIATE THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉS DE PRÉPARATION D'UN INHIBITEUR DE CDK4/6 ET SEL ET INTERMÉDIAIRE DE CELUI-CI<br/>[ZH] CDK4/6抑制剂、及其盐和中间体的制备方法
  申请人：GAN & LEE PHARMACEUTICALS

  公开号：WO2020253865A1

  公开（公告）日：2020-12-24

  涉及制备5-氟-4-(7'-氟-2'-甲基螺[环戊烷-1,3'-吲哚]-5'-基)-氮-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，及其盐、中间体的制备方法。提供的方法对现有的合成方法进行了改进，简化了制备工艺，提高了收率及纯度，能够很好地适应工业化放大生产的需求。
• [EN] PROTEIN KINASE INHIBITOR, PREPARATION METHOD AND MEDICAL USE THEREOF<br/>[FR] INHIBITEUR DE PROTÉINE KINASE, SON PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET SON UTILISATION MÉDICALE<br/>[ZH] 一种蛋白激酶抑制剂及其制备方法和医药用途
  申请人：GAN&LEE PHARMACEUTICALS

  公开号：WO2017092635A1

  公开（公告）日：2017-06-08

  本发明提供一种结构式I所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，氘代化合物，前药或其混合物形式，或结构式I所示的化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，氘代化合物，前药或其混合物的药学上可以接受的盐或溶剂化物，其中R1～R7如文中定义。本发明还提供所述化合物的制备方法和医药用途。本发明所述的化合物活性优于或与目前处于III期临床试验的候选药物LY2835219相当，部分化合物表现出更好的选择性。而且优选的化合物口服吸收良好、血脑分布好，预示着本发明的化合物有希望被开发成新的治疗细胞增殖相关疾病的药物，尤其是脑瘤，为临床医生和患者提供新的选择。
• [EN] DEUTERATED COMPOUND AS CDK4/6 INHIBITOR<br/>[FR] COMPOSÉ DEUTÉRÉ EN TANT QU'INHIBITEUR DE CDK4/6<br/>[ZH] 作为CDK4/6抑制剂的氘代化合物
  申请人：GAN & LEE PHARMACEUTICALS CO LTD

  公开号：WO2022218247A1

  公开（公告）日：2022-10-20

  提供一种作为 CDK4/6 抑制剂的氘代化合物、其制备方法、含氘代化合物的药物组合物及其用途，相比于未氘代的对照化合物，具有更佳的代谢稳定性和更优异的药代动力学性质，有望降低临床的使用剂量。
• METHODS FOR PREPARING CDK4/6 INHIBITOR AND SALT AND INTERMEDIATE THEREOF
  申请人：Gan & Lee Pharmaceuticals Co., Ltd.

  公开号：US20220315532A1

  公开（公告）日：2022-10-06

  The present invention relates to methods for preparing 5-fluoro-4-(7′-fluoro-2′-methylspiro[cyclopentane-1,3′-indol]-5′-yl)-N-(5-(1-methylpiperidin-4-yl)pyridin-2-yl)pyrimidin-2-amine and a salt and an intermediate thereof The methods provided herein have improved the existing synthesis methods, simplified the preparation process and increased the yield and purity, and can well meet the requirement of large-scale industrial manufacture.

  本发明涉及制备5-氟-4-(7'-氟-2'-甲基螺[cyclopentane-1,3'-indol]-5'-基)-N-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺及其盐和中间体的方法。本发明提供的方法改进了现有的合成方法，简化了制备过程，提高了产量和纯度，可以很好地满足大规模工业生产的要求。
• SALTS OF COMPOUND, CRYSTALLINE FORMS THEREOF, PREPARATION METHOD THEREFOR AND APPLICATION THEREOF
  申请人：Gan & Lee Pharmaceuticals Co., Ltd.

  公开号：EP3988546A1

  公开（公告）日：2022-04-27

  The present invention relates to the fumarate, maleate, adipate, and succinate of a compound 5-fluoro-4-(7'-fluoro-2'-methylspiro[cyclopentane-1,3'-indol]-5'-yl)-N-(5-(1-methylpiperidi n-4-yl)pyridin-2-yl)pyrimidine-2-amine, multiple crystal forms of the salts and preparation method and use thereof. It has been confirmed that the above salts or crystal forms thereof can better replace 5-fluoro-4-(7'-fluoro-2'-methylspiro[cyclopentane-1,3'-indol]-5'-yl)-N-(5-(1-methylpiperidi n-4-yl)pyridin-2-yl)pyrimidine-2-amine, so as to overcome its shortcomings in solubility, high risk of food effects, stability and the like, and meanwhile, the above salts or crystal forms thereof have a relatively low hygroscopicity, and high application value.

  本发明涉及一种化合物5-氟-4-(7'-氟-2'-甲基螺[环戊烷-1,3'-吲哚]-5'-基)-N-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺的富马酸盐、马来酸盐、己二酸盐和琥珀酸盐、其多种晶体形式及其制备方法和用途。 经证实，上述盐类或其晶体形式能更好地取代 5-氟-4-(7'-氟-2'-甲基螺[环戊烷-1,3'-吲哚]-5'-基)-N-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺、从而克服了其在溶解性、高食品效应风险、稳定性等方面的缺点，同时，上述盐类或其晶体形式具有相对较低的吸湿性和较高的应用价值。