西立伐他汀 | 145599-86-6

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 调节血脂药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: 西立伐他汀
• 中文别名: 西立伐他汀钠；(+)-(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二异丙基-5-甲氧甲基-吡啶-3-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸单钠盐；西伐他汀
• 英文名称: cerivastatin
• 英文别名: (3R,5S,6E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-5-(methoxymethyl)-2,6-bis(propan-2-yl)pyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid；cerivastatin acid；(E,3R,5S)-7-[4-(4-fluorophenyl)-5-(methoxymethyl)-2,6-di(propan-2-yl)pyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid
• CAS: 145599-86-6
• 化学式: C₂₆H₃₄FNO₅
• 分子量: 459.558
• InChiKey: SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N

物化性质

• 熔点：
  >176oC (dec.)
• 沸点：
  646.3±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.181±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  乙醇（微溶）、甲醇（微溶）、水（微溶）
• 蒸汽压力：
  1.03X10-16 mm Hg at 25 °C (est)
• 解离常数：
  pKa1 = 3.9 (carboxylic acid); pKa2 = 5.4 (pyridine)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.46
• 拓扑面积：
  99.9
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

肝脏。人类中他汀类药物的生物转化途径包括以下：脱去苄基甲基醚的甲基以形成M1，以及羟基化6'-异丙基基团中的甲基以形成M23。

Hepatic. Biotransformation pathways for cerivastatin in humans include the following: demethylation of the benzylic methyl ether to form Ml and hydroxylation of the methyl group in the 6'-isopropyl moiety to form M23.

来源:DrugBank

代谢

以活性（开酸）形式给药。通过去甲基化和羟基化进行生物转化。某些代谢物（M1和M23）具有药物活性，相对于母化合物的效力分别为50%和100%。

Administered in active (open acid) form. Biotransformation by demethylation and hydroxylation. Certain metabolites (M1 and M23) are pharmacologically active with relative potency of 50% and 100% of the parent compound, respectively.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

Cerivastatin 可能会被 CYP3A4 和 CYP2C8 两种酶代谢；然而该药物似乎对后一种酶表现出更高的亲和力。/HMG-CoA 还原酶抑制剂/

Cerivastatin may be metabolized by both CYP3A4 and CYP2C8; however the drug appears to demonstrate higher affinity for the latter enzyme. /HMG-CoA reductase inhibitors/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

已知塞来昔布他汀的人体代谢物包括：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-5-(羟甲基)-2,6-二(丙烷-2-基)吡啶-3-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸和(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-羟基丙烷-2-基)-5-(甲氧甲基)-2-丙烷-2-基吡啶-3-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸。

Cerivastatin has known human metabolites that include (E)-7-[4-(4-Fluorophenyl)-5-(hydroxymethyl)-2,6-di(propan-2-yl)pyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid and (E)-7-[4-(4-Fluorophenyl)-6-(1-hydroxypropan-2-yl)-5-(methoxymethyl)-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 相互作用

azole类抗真菌药、环孢素、吉非贝齐、其他贝特类药物、免疫抑制剂、大环内酯类抗生素或烟酸与西立伐他汀...同时使用是禁忌的，因为这可能导致横纹肌溶解和相关的肾衰竭。

Concurrent use of /azole antifungals, cyclosporine, gemfibrozil, other fibrates, immunosuppressants, macrolide antibiotics or niacin/ with cerivastatin ... is contraindicated, due to rhabdomyolysis and associated renal failure.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

与考来烯胺或考来烯多共同使用可能会降低HMG-CoA还原酶抑制剂的生物利用度；因此，当这些药物与HMG-CoA还原酶抑制剂联合用于治疗优势时，建议在服用考来烯胺或考来烯多后2至4小时给予HMG-CoA还原酶抑制剂。

Concurrent use /with cholestyramine or colestipol/ may decrease the bioavailability of HMG-CoA reductase inhibitors; therefore, when these agents are used with HMG-CoA reductase inhibitors for therapeutic advantage, it is recommended that the HMG-CoA reductase inhibitor be given 2 to 4 hours after cholestyramine or colestipol.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

由于存在发展为横纹肌溶解症的风险，因此禁忌同时使用西立伐他汀和吉非贝齐。/HMG-CoA还原酶抑制剂/

The concomitant use of cerivastatin and gemfibrozil is contraindicated due to the potential for developing rhabdomyolysis. /HMG-CoA reductase inhibitors/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

在接受环孢素和某些他汀类药物共同治疗的患者中，已经发展出肌病和/或横纹肌溶解症。尽管这种相互作用的机制尚未完全阐明，但有人提出这种不良反应可能是由环孢素诱导的他汀类药物代谢抑制（通过细胞色素P450同工酶CYP3A4）引起的。环孢素和西立伐他汀的联合给药导致抗血脂药物的血药浓度增加了三到五倍。/HMG-CoA还原酶抑制剂/

Myopathy and/or rhabdomyolysis has developed in some patients receiving cyclosporine concomitantly with certain statins. Although the mechanism of the interaction has not been fully elucidated, it has been suggested that this adverse effect probably results from cyclosporine-induced inhibition of statin metabolism (by the cytochrome P450 isoenzyme CYP3A4). Concomitant administration of cyclosporine and cerivastatin has resulted in an increase of threefold to fivefold in plasma concentration of the antilipemic. /HMG-CoA reductase inhibitors/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 解毒与急救

/SRP:/ 基本治疗：建立专利气道。如有必要，进行吸痰。观察呼吸不足的迹象，如有需要，协助通气。通过非循环呼吸面罩以10至15升/分钟的速度给予氧气。监测肺水肿，如有必要，进行治疗……监测休克，如有必要，进行治疗……预计可能出现癫痫，如有必要，进行治疗……对于眼睛污染，立即用水冲洗眼睛。在运输过程中，用生理盐水连续冲洗每只眼睛……不要使用催吐剂。对于摄入，如果患者能够吞咽，有强烈的干呕反射，并且不流口水，用水冲洗口腔，并给予5毫升/千克，最多200毫升的水进行稀释……在去污后，用干无菌敷料覆盖皮肤烧伤……/毒药A和B/

/SRP:/ Basic treatment: Establish a patent airway. Suction if necessary. Watch for signs of respiratory insufficiency and assist ventilations if needed. Administer oxygen by nonrebreather mask at 10 to 15 L/min. Monitor for pulmonary edema and treat if necessary ... . Monitor for shock and treat if necessary ... . Anticipate seizures and treat if necessary ... . For eye contamination, flush eyes immediately with water. Irrigate each eye continuously with normal saline during transport ... . Do not use emetics. For ingestion, rinse mouth and administer 5 ml/kg up to 200 ml of water for dilution if the patient can swallow, has a strong gag reflex, and does not drool ... . Cover skin burns with dry sterile dressings after decontamination ... . /Poison A and B/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

• 吸收

平均绝对口服生物利用度为60%（范围39 - 101%）。

The mean absolute oral bioavailability 60% (range 39 - 101%).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

蛋白质结合：非常高（> 99%）（80% 与白蛋白结合）

Protein binding: Very high (> 99%) (80% to albumin)

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

生物利用度 60%（范围从39到10）

Bioavailability 60% (range 39 to 10

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

消除：粪便（胆汁）：70%。肾脏：24%

Elimination: Fecal (biliary): 70%. Renal: 24%

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

达到峰值浓度的时间：大约2.5小时

Time to peak concentration: Approximately 2.5 hours

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 储存条件：
  -20°C，干燥保存，密封存放

制备方法与用途

药物动力学

西立伐他汀口服后吸收迅速而完全，由于药物和肝脏有高度亲和力，大部分药物停留在肝脏发挥作用。该药的生物转化主要发生在肝脏，主要转化为M1、M23和M24，这些代谢产物均有生理活性。一次口服0.2mg西立伐他汀，Cmax为2.98μg•L-1，Tmax为1～4h，AUC0～∞为14.19μg•L-1•h-1，T1/2为3.26h。药物动力学参数在性别和年龄上无显著差异。

体内研究

西立伐他汀口服后吸收良好，在给药后1至3小时达到血浆峰值浓度。该药物高度与血浆蛋白结合（99.5%），半衰期为2-4小时。其主要通过肝脏代谢为三个极性代谢物，其中两个代谢物活性较低，另一个代谢物则无活性。所有代谢产物的血浆浓度均低于原药。代谢产物主要通过尿液和粪便排出体外（尿液占20%-25%，粪便占66%-73%），几乎未检测到原药直接排泄。

体内细胞研究 细胞增殖实验

• 细胞系：MDA-MB-231细胞
• 浓度：5 ng/mL, 10 ng/mL, 25 ng/mL, 50 ng/mL
• 孵育时间：3天
• 结果：剂量依赖性地减少了MDA-MB-231细胞的增殖。

细胞周期分析

• 细胞系：MDA-MB-231细胞
• 浓度：25 ng/mL
• 孵育时间：18小时, 36小时
• 结果：诱导了G1/S期阻滞。

蛋白质印迹分析

• 细胞系：MDA-MB-231细胞
• 浓度：25 ng/mL
• 孵育时间：18小时
• 结果：显著增加了p21Waf1/Cip1的蛋白水平。

RT-PCR实验

• 细胞系：MDA-MB-231细胞
• 浓度：25 ng/mL
• 孵育时间：12小时
• 结果：增强了p21Waf1/Cip1 mRNA的表达。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  阿托伐他汀 、 辛伐他汀 、 西立伐他汀 、 匹伐他汀酸 、 普伐他汀 、 (6E)-7-[3-(4-fluorophenyl)-1-(propan-2-yl)-1H-indol-2-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid 、 罗伐他汀 、 洛伐他汀 生成 美伐他汀
  参考文献：
  名称：

  Model Animal for Pregnancy-induced Hypertension Syndrome, and Treatment Method Therefor

  摘要：

  使用了一个lentiviral载体来产生非人类动物，这些动物在小鼠胎盘中特异性地表达人类sFLT1，以提供近似于临床情况的妊娠诱发高血压综合症等疾病的模型动物，以及制备该模型动物的方法，利用该模型动物筛选候选化合物作为治疗妊娠诱发高血压综合症等疾病的治疗剂的方法，以及用于治疗妊娠诱发高血压综合症等疾病的治疗剂。结果发现，模型动物表现出与人类临床情况非常接近的症状，包括妊娠期高血压、胎盘功能不全、胎儿宫内生长迟缓、肾小球硬化和蛋白尿，以及产后这些症状的改善。此外，当普伐他汀被用于该模型动物时，发现通过激活胎盘源性生长因子（PIGF）来对抗sFLT1可以改善妊娠诱发高血压综合症等疾病。

  公开号：

  US20150264901A1
• 作为产物：
  描述：

  (3R,5S)-7-[4-(4-fluorophenyl)-5-(methoxymethyl)-2,6-di(propan-2-yl)-3-pyridinyl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid 、 cerivastatin sodium 、 、 甲醇 、 乙醇 以 水 、 丙酮 为溶剂， 生成 西立伐他汀
  参考文献：
  名称：

  LIQUID STATIN FORMULATION

  摘要：

  本发明涉及适用于人或动物的液态他汀产品的组合物和方法。本发明提供了含有他汀和至少一种溶剂化剂的稳定液体配方。本发明还提供了口服他汀配方的方法。

  公开号：

  US20120270933A1

文献信息

• [EN] CATHEPSIN CYSTEINE PROTEASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE PROTÉASES À CYSTÉINE DE TYPE CATHEPSINES
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2015054038A1

  公开（公告）日：2015-04-16

  This invention relates to a novel class of compounds which are cysteine protease inhibitors, including but not limited to, inhibitors of cathepsins K, L, S and B. These compounds are useful for treating diseases in which inhibition of bone resorption is indicated, such as osteoporosis.

  这项发明涉及一类新型化合物，它们是半胱氨酸蛋白酶抑制剂，包括但不限于对卡特普辛K、L、S和B的抑制剂。这些化合物可用于治疗需要抑制骨吸收的疾病，如骨质疏松症。
• [EN] SULFONYL COMPOUNDS THAT INTERACT WITH GLUCOKINASE REGULATORY PROTEIN<br/>[FR] COMPOSÉS DE SULFONYLE QUI INTERAGISSENT AVEC LA PROTÉINE RÉGULATRICE DE LA GLUCOKINASE
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2013123444A1

  公开（公告）日：2013-08-22

  The present invention relates to sulfonyl compounds that interact with glucokinase regulatory protein. In addition, the present invention relates to methods of treating type 2 diabetes, and other diseases and/or conditions where glucokinase regulatory protein is involved using the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions that contain the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

  本发明涉及与葡萄糖激酶调节蛋白相互作用的磺酰基化合物。此外，本发明涉及使用这些化合物或其药学上可接受的盐治疗2型糖尿病和其他涉及葡萄糖激酶调节蛋白的疾病和/或症状的方法，以及含有这些化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
• NOVEL GLUCOKINASE ACTIVATORS AND METHODS OF USING SAME
  申请人：Ryono Denis E.

  公开号：US20080009465A1

  公开（公告）日：2008-01-10

  Compounds are provided which are phosphonate and phosphinate activators and thus are useful in treating diabetes and related diseases and have the structure wherein is a heteroaryl ring; R 4 is —(CH 2 ) n -Z-(CH 2 ) m —PO(OR 7 )(OR 8 ), —(CH 2 ) n Z-(CH 2 ) m —PO(OR 7 )R g , —(CH 2 ) n -Z-(CH 2 ) m —OPO(OR 7 )R g , —(CH 2 ) n Z—(CH 2 ) m —OPO(R 9 )(R 10 ), or —(CH 2 ) n Z—(CH 2 ) m —PO(R 9 )(R 10 ); R 5 and R 6 are independently selected from H, alkyl and halogen; Y is R 7 (CH 2 ) s or is absent; and X, n, Z, m, R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , and s are as defined herein; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method for treating diabetes and related diseases employing the above compounds is also provided.

  提供了磷酸酯和磷酸酯激活剂，因此在治疗糖尿病和相关疾病方面非常有用，并具有以下结构： 其中 是杂环芳基环； R 4 为—(CH 2 ) n -Z-(CH 2 ) m —PO(OR 7 )(OR 8 )、—(CH 2 ) n Z-(CH 2 ) m —PO(OR 7 )R g 、—(CH 2 ) n -Z-(CH 2 ) m —OPO(OR 7 )R g 、—(CH 2 ) n Z—(CH 2 ) m —OPO(R 9 )(R 10) 或—(CH 2 ) n Z—(CH 2 ) m —PO(R 9 )(R 10) ； R 5 和R 6 分别选择自H、烷基和卤素； Y为R 7 (CH 2 ) s 或不存在；以及 X、n、Z、m、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 和s如本文所定义；或其药用盐。 还提供了一种利用上述化合物治疗糖尿病和相关疾病的方法。
• [EN] METHYL OXAZOLE OREXIN RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] MÉTHYLOXAZOLES ANTAGONISTES DU RÉCEPTEUR DE L'OREXINE
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2016089721A1

  公开（公告）日：2016-06-09

  The present invention is directed to methyl oxazole compounds which are antagonists of orexin receptors. The present invention is also directed to uses of the compounds described herein in the potential treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders and diseases in which orexin receptors are involved. The present invention is also directed to compositions comprising these compounds. The present invention is also directed to uses of these compositions in the potential prevention or treatment of such diseases in which orexin receptors are involved.

  本发明涉及甲基噁唑化合物，其为促进睡眠的受体拮抗剂。本发明还涉及所述化合物在潜在治疗或预防涉及促进睡眠的神经和精神疾病和疾病中的用途。本发明还涉及包含这些化合物的组合物。本发明还涉及这些组合物在潜在预防或治疗涉及促进睡眠的疾病中的用途。
• Substituted 1-benzoyl-3-cyano-pyrrolo [1,2-a] quinolines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis
  申请人：Cai Xiong Sui

  公开号：US20050014759A1

  公开（公告）日：2005-01-20

  The present invention is directed to substituted 1-benzoyl-3-cyano-pyrrolo[1,2-a]quinolines and analogs thereof, represented by the general Formula I: wherein R 1 —R 8 , L, Q, dash line and Ar are defined herein. The present invention also relates to the discovery that compounds having Formula I are activators of caspases and inducers of apoptosis. Therefore, the activators of caspases and inducers of apoptosis of this invention can be used to induce cell death in a variety of clinical conditions in which uncontrolled growth and spread of abnormal cells occurs.

  本发明涉及取代的1-苯甲酰基-3-氰基-吡咯并[1,2-a]喹啉及其类似物，由通用式I表示： 其中R1-R8，L，Q，虚线和Ar在此定义。本发明还涉及发现具有式I的化合物是caspase的激活剂和凋亡诱导剂。因此，本发明的caspase激活剂和凋亡诱导剂可用于诱导在各种临床病况中发生未受控制的异常细胞生长和扩散的细胞死亡。