methyl (R)-2-((S)-6-(4-chlorophenyl)-9-methoxy-1-methyl-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-yl)propanoate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯二氮卓类
• 英文名称: methyl (R)-2-((S)-6-(4-chlorophenyl)-9-methoxy-1-methyl-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-yl)propanoate
• 英文别名: methyl (2~{R})-2-[(4~{S})-6-(4-chlorophenyl)-9-methoxy-1-methyl-4~{H}-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-yl]propanoate；methyl (2R)-2-[(4S)-6-(4-chlorophenyl)-9-methoxy-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-yl]propanoate
• 化学式: C₂₂H₂₁ClN₄O₃
• 分子量: 424.887
• InChiKey: AEUSGDQJZNZQBP-BLVKFPJESA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  78.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (2S)-1-tert-butyl 4-methyl N-benzylaspartate 在 potassium phosphate 、 lead(II) nitrate 、 15 wt% palladium on carbon 、 potassium tert-butylate 、 氢气 、 溶剂黄146 、 三氟乙酸 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 45.0h， 生成 methyl (R)-2-((S)-6-(4-chlorophenyl)-9-methoxy-1-methyl-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-yl)propanoate
  参考文献：
  名称：

  等位基因特异性 BET 抑制剂的立体选择性合成。

  摘要：

  开发高效且具有成本效益的立体选择性合成路线可以轻松获得生物活性分子。我们之前合成的溴和末端 (BET) 结构域蛋白 Brd2、Brd3、Brd4 和 BrdT 的等位基因选择性碰撞抑制剂需要一个浪费的、后期烷基化步骤和昂贵的手性分离。为了规避这些限制，我们开发了一种基于 N-Pf 保护的天冬氨酸衍生物的立体控制烷基化的路线，该路线用于不同的、无消旋化的方案，以产生结构多样化和对映体纯的三唑并二氮杂卓。通过这种方法，我们在五个步骤中合成了基于噻吩二氮杂卓的 BET 抑制剂 ET-JQ1-OMe，无需手性色谱法即可获得 99% 的 ee。通过等温滴定量热法和 X 射线晶体学确定了 ET-JQ1-OMe 对 Leu-Ala 和 Leu-Val 突变体对野生型溴结构域的精细选择性。我们的新方法为活性、等位基因特异性 BET 抑制剂的绝对立体化学提供了明确的化学证据，并提供了一条可行的途径，可以更广泛地使用该化合物类别。

  DOI：

  10.1039/d0ob01165g

文献信息

• Optimization of a “bump-and-hole” approach to allele-selective BET bromodomain inhibition
  作者：A. C. Runcie、M. Zengerle、K.-H. Chan、A. Testa、L. van Beurden、M. G. J. Baud、O. Epemolu、L. C. J. Ellis、K. D. Read、V. Coulthard、A. Brien、A. Ciulli

  DOI：10.1039/c7sc02536j

  日期：——

  Through a variety of in vitro and cellular assays we validate the capabilities of our optimized system, and then utilize it to compare the relative importance of the first and second bromodomains to chromatin binding. These experiments confirm the primacy of the first bromodomain in all BET proteins, but also significant variation in the importance of the second bromodomain. We also show that, despite having

  等位基因特异性化学遗传学能够在高度保守的蛋白质家族中进行选择性抑制。四种 BET（溴结构域和末端外结构域）蛋白 – BRD2、BRD3、BRD4 和 BRDT通过以下方式结合乙酰化染色质它们的溴结构域并调节细胞增殖和炎症等过程。BET 溴结构域特别令人感兴趣，因为它们是有吸引力的治疗靶点，但现有的抑制剂是泛选择性的。我们之前为 BET 溴结构域建立了一个凹凸洞系统，将亮氨酸/丙氨酸突变与已建立的苯二氮卓支架的乙基衍生类似物配对。在这里，我们通过引入更保守且破坏性更小的亮氨酸/缬氨酸突变来优化该系统。多种苯二氮卓类药物类似物广泛的结构-活性关系指导了具有理想理化特性的强效突变选择性抑制剂的开发。我们最好的化合物 9-ME-1 的活性对映异构体显示 ∼200 nM 效力，> L/V 突变体的选择性比野生型高 100 倍，并且具有出色的 DMPK 特性。通过各种在体外和细胞分析中，我们验证了优化