5,6,7,8-tetrahydro-7-(8-hydroxyl-quinoline-5-ylmethyl)-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: 5,6,7,8-tetrahydro-7-(8-hydroxyl-quinoline-5-ylmethyl)-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine
• 英文别名: 5-[[3-(trifluoromethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]methyl]quinolin-8-ol
• 化学式: C₁₆H₁₄F₃N₅O
• 分子量: 349.315
• InChiKey: AGPMHLXQLDJTMV-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.3
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  67.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  8-羟基喹啉 在 盐酸 、 三甲胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 22.0h， 生成 5,6,7,8-tetrahydro-7-(8-hydroxyl-quinoline-5-ylmethyl)-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine
  参考文献：
  名称：

  5-（（1H-咪唑-1-基）甲基）喹啉-8-ol衍生物作为新型含溴结构域蛋白4抑制剂的合理设计

  摘要：

  含溴结构域的蛋白质4（BRD4）是乙酰赖氨酸的表观遗传阅读器，已成为许多疾病（包括癌症，炎症和心力衰竭）的有希望的治疗靶标。我们先前的研究报告称，FDA批准的抗生素硝恶啉显示出对白血病细胞系潜在的BRD4抑制活性和抗增殖活性。在这项研究中，我们进一步探索了硝氧啉周围的结构-活性关系（SAR），并利用我们先前开发的基于机器学习的活性评分功能BRD4LGR进行了进一步的分析。为了提高细胞水平的活性，使用计算方法对理化性质进行了优化。然后测试候选人的ADME / T配置文件。最后，基于这种合理的潜在客户优化策略，获得了3种药物样BRD4抑制剂，它们对多发性骨髓瘤，白血病和三阴性乳腺癌的细胞系选择性具有不同的特性。进一步的机理研究表明这些化合物可能下调c- Myc抑制癌细胞的生长。这项工作说明了多种计算机辅助药物设计技术在先导优化方案中的应用，并为未来的癌症治疗提供了具有不同表型倾向的新型有效BRD4抑制剂。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2018.11.018

文献信息

• Rational design of 5-((1H-imidazol-1-yl)methyl)quinolin-8-ol derivatives as novel bromodomain-containing protein 4 inhibitors
  作者：Jing Xing、Rukang Zhang、Xiangrui Jiang、Tianwen Hu、Xinjun Wang、Gang Qiao、Junjian Wang、Fengling Yang、Xiaomin Luo、Kaixian Chen、Jingshan Shen、Cheng Luo、Hualiang Jiang、Mingyue Zheng

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.11.018

  日期：2019.2

  physico-chemical properties were optimized using computational approaches. Then the candidates were tested for their ADME/T profiles. Finally, based on this rational hit-to-lead optimization strategy, 3 drug-like BRD4 inhibitors were obtained, with different profiles on cell line selectivity for multiple myeloma, leukemia and triple negative breast cancer. Further mechanism study showed these compounds

  含溴结构域的蛋白质4（BRD4）是乙酰赖氨酸的表观遗传阅读器，已成为许多疾病（包括癌症，炎症和心力衰竭）的有希望的治疗靶标。我们先前的研究报告称，FDA批准的抗生素硝恶啉显示出对白血病细胞系潜在的BRD4抑制活性和抗增殖活性。在这项研究中，我们进一步探索了硝氧啉周围的结构-活性关系（SAR），并利用我们先前开发的基于机器学习的活性评分功能BRD4LGR进行了进一步的分析。为了提高细胞水平的活性，使用计算方法对理化性质进行了优化。然后测试候选人的ADME / T配置文件。最后，基于这种合理的潜在客户优化策略，获得了3种药物样BRD4抑制剂，它们对多发性骨髓瘤，白血病和三阴性乳腺癌的细胞系选择性具有不同的特性。进一步的机理研究表明这些化合物可能下调c- Myc抑制癌细胞的生长。这项工作说明了多种计算机辅助药物设计技术在先导优化方案中的应用，并为未来的癌症治疗提供了具有不同表型倾向的新型有效BRD4抑制剂。