(2'R,3'S,7'S,10'S,E)-10'-isopropyl-2',7'-dimethyl-2,3,5,6-tetrahydrospiro[pyran-4,13'-11-oxa-3,8-diaza-1(2,7)-quinolina-5(3,1)pyridazinacyclopentadecaphanen]-14'-ene-4',6',9',12'-tetraone

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 肽模拟物
• 英文名称: (2'R,3'S,7'S,10'S,E)-10'-isopropyl-2',7'-dimethyl-2,3,5,6-tetrahydrospiro[pyran-4,13'-11-oxa-3,8-diaza-1(2,7)-quinolina-5(3,1)pyridazinacyclopentadecaphanen]-14'-ene-4',6',9',12'-tetraone
• 英文别名: (2R,5S,11S,14S,18E)-2,11-dimethyl-14-propan-2-ylspiro[15-oxa-3,9,12,26,29-pentazatetracyclo[18.5.3.15,9.023,27]nonacosa-1(26),18,20(28),21,23(27),24-hexaene-17,4'-oxane]-4,10,13,16-tetrone
• 化学式: C₃₂H₄₁N₅O₆
• 分子量: 591.707
• InChiKey: AIUQTUFRSZGTFQ-KJKRJXCASA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  43
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  139
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  7-溴-2-氯喹啉 在 盐酸 、 4-二甲氨基吡啶 、 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 titanium(IV) tetraethanolate 、 [ruthenium(II)(η⁶-1-methyl-4-isopropyl-benzene)(chloride)(μ-chloride)]₂ 、 2-甲基-6-硝基苯甲酸酐 、 potassium tert-butylate 、 水 、 palladium diacetate 、 (1S,2R)-(-)-1-氨基-2-茚醇 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 乙酰氯 、 三(邻甲基苯基)磷 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 sodium iodide 、 potassium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 、 乙腈 为溶剂， 反应 42.83h， 生成 (2'R,3'S,7'S,10'S,E)-10'-isopropyl-2',7'-dimethyl-2,3,5,6-tetrahydrospiro[pyran-4,13'-11-oxa-3,8-diaza-1(2,7)-quinolina-5(3,1)pyridazinacyclopentadecaphanen]-14'-ene-4',6',9',12'-tetraone
  参考文献：
  名称：

  发现一种有效的和口服生物可利用的亲环素抑制剂，它来自Sanglifehrin大环化合物

  摘要：

  亲环蛋白是一个肽基脯氨酰异构酶家族，涉及多种疾病，包括丙型肝炎。我们的目标是通过全合成发现具有有效抗丙型肝炎病毒的口服生物利用型，非免疫抑制性亲环蛋白（Cyp）抑制剂（ HCV）活性可以作为所有口服抗病毒药物联合治疗的一部分。使用基于结构的设计优化了衍生自sanglifehrin A大环的初始铅2，以产生有效的口服生物利用抑制剂3。大环环的尺寸减少了一个原子，并且内部的氢键推动了磁导率和类药物性质的改善。3证明有效的Cyp抑制作用（K d= 5 nM），有效的抗HCV 2a活性（EC 50 = 98 nM）和大鼠（100％）和狗（55％）的高口服生物利用度。合成可达性和性能的3支持它的潜力作为抗HCV剂和用于询问在多种疾病CYP抑制的作用。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00802

文献信息

• MACROCYCLIC INHIBITORS OF FLAVIVIRIDAE VIRUSES
  申请人：Selcia Limited

  公开号：US20160220633A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  Provided are compounds of Formula I: and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof. The compounds, compositions, and methods provided are useful for the treatment of virus infections, particularly hepatitis C infections.

  提供的是I式化合物及其药学上可接受的盐和酯。所提供的化合物、组合物和方法适用于治疗病毒感染，特别是丙型肝炎感染。
• Macrocyclic inhibitors of flaviviridae viruses
  申请人：Cypralis Limited

  公开号：US10472392B2

  公开（公告）日：2019-11-12

  Provided are compounds of Formula I: and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof. The compounds, compositions, and methods provided are useful for the treatment of virus infections, particularly hepatitis C infections.

  本文提供了式 I 的化合物及其药学上可接受的盐类和酯类。 所提供的化合物、组合物和方法可用于治疗病毒感染，尤其是丙型肝炎感染。
• US9062092B2
  申请人：——

  公开号：US9062092B2

  公开（公告）日：2015-06-23
• US9642889B2
  申请人：——

  公开号：US9642889B2

  公开（公告）日：2017-05-09
• Discovery of a Potent and Orally Bioavailable Cyclophilin Inhibitor Derived from the Sanglifehrin Macrocycle
  作者：Richard L. Mackman、Victoria A. Steadman、David K. Dean、Petr Jansa、Karine G. Poullennec、Todd Appleby、Carol Austin、Caroline A. Blakemore、Ruby Cai、Carina Cannizzaro、Gregory Chin、Jean-Yves C. Chiva、Neil A. Dunbar、Hans Fliri、Adrian J. Highton、Hon Hui、Mingzhe Ji、Haolun Jin、Kapil Karki、Andrew J. Keats、Linos Lazarides、Yu-Jen Lee、Albert Liclican、Michael Mish、Bernard Murray、Simon B. Pettit、Peter Pyun、Michael Sangi、Rex Santos、Jonathan Sanvoisin、Uli Schmitz、Adam Schrier、Dustin Siegel、David Sperandio、George Stepan、Yang Tian、Gregory M. Watt、Hai Yang、Brian E. Schultz

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00802

  日期：2018.11.8

  discover through total synthesis an orally bioavailable, non-immunosuppressive cyclophilin (Cyp) inhibitor with potent anti-hepatitis C virus (HCV) activity that could serve as part of an all oral antiviral combination therapy. An initial lead 2 derived from the sanglifehrin A macrocycle was optimized using structure based design to produce a potent and orally bioavailable inhibitor 3. The macrocycle ring

  亲环蛋白是一个肽基脯氨酰异构酶家族，涉及多种疾病，包括丙型肝炎。我们的目标是通过全合成发现具有有效抗丙型肝炎病毒的口服生物利用型，非免疫抑制性亲环蛋白（Cyp）抑制剂（ HCV）活性可以作为所有口服抗病毒药物联合治疗的一部分。使用基于结构的设计优化了衍生自sanglifehrin A大环的初始铅2，以产生有效的口服生物利用抑制剂3。大环环的尺寸减少了一个原子，并且内部的氢键推动了磁导率和类药物性质的改善。3证明有效的Cyp抑制作用（K d= 5 nM），有效的抗HCV 2a活性（EC 50 = 98 nM）和大鼠（100％）和狗（55％）的高口服生物利用度。合成可达性和性能的3支持它的潜力作为抗HCV剂和用于询问在多种疾病CYP抑制的作用。