11-tert-butyl 5-((1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl) 2-bromo-7,8,9,10-tetrahydro-7,10-epiminocyclohepta[b]indole-5,11(6H)-dicarboxylate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: 11-tert-butyl 5-((1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl) 2-bromo-7,8,9,10-tetrahydro-7,10-epiminocyclohepta[b]indole-5,11(6H)-dicarboxylate
• 英文别名: tert-butyl 2-bromo-5-[(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-7,10-epiminocyclohepta[b]indole-carboxylate；15-O-tert-butyl 9-O-[(1R,2S,5R)-5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl] 5-bromo-9,15-diazatetracyclo[10.2.1.02,10.03,8]pentadeca-2(10),3(8),4,6-tetraene-9,15-dicarboxylate
• 化学式: C₂₉H₃₉BrN₂O₄
• 分子量: 559.544
• InChiKey: ALTISKHPNKJARZ-WBNHCDKFSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.8
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.66
• 拓扑面积：
  60.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  11-tert-butyl 5-((1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl) 2-bromo-7,8,9,10-tetrahydro-7,10-epiminocyclohepta[b]indole-5,11(6H)-dicarboxylate 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 lithium hydroxide monohydrate 、 四丁基硫酸氢铵 、 sodium hydride 、 caesium carbonate 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 正己烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 mineral oil 为溶剂， 反应 7.5h， 生成 (7S,10R)-tert-butyl 5-methyl-2-((3-(trifluoromethyl)phenyl)sulfonyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-7,10-epiminocyclohepta[b]indole-11-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  An efficient synthesis of (7S,10R)-2-bromo-5,6,7,8,9,10-hexahydro-7,10-epiminocyclohepta[b]indole: application in the preparation and structural confirmation of a potent 5-HT6 antagonist

  摘要：

  (7S,10R)-5-甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基) sulfonyl-5,6,7,8,9,10-六氢-7,10-表iminocyclohepta[b]吲哚 1a 是一种强效的 5-HT6 拮抗剂（h5-HT6Ki = 1.5 nM），它来源于一个表iminocyclohepta[b]吲哚骨架。为了在多克级规模上合成 1a 以支持高级生物测试，开发了一种高效的中间体 (R)-(-)-menthyl 氯甲酸酯 2 的手性拆分方法。在使用 (1R)-(-)-menthyl 氯甲酸酯对 2 进行衍生化后，发现可以通过从正己烷中选择性沉淀分离出单一的双相异构体 7a。通过单晶 X 射线衍射确定了 7a 的绝对立体化学，并确认其结构为 (7S,10R)-tert-butyl 2-bromo-5,6,7,8,9,10-hexahydro-7,10-epiminocyclohepta[b]indole-11-carboxylate。在碱性条件下除去手性辅助剂后，获得了 2a 中间体，其对映体纯度超过 99%，基于从消旋化合物 2 中的回收率，获得 80% 的收率。中间体 2a 成功用于多克级 5-HT6 拮抗剂 1a 的合成。© 2012 Elsevier Ltd. 保留所有权利。

  DOI：

  10.1016/j.tetasy.2012.10.012
• 作为产物：
  描述：

  去甲托品酮盐酸盐 在 四丁基硫酸氢铵 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 73.0h， 生成 11-tert-butyl 5-((1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl) 2-bromo-7,8,9,10-tetrahydro-7,10-epiminocyclohepta[b]indole-5,11(6H)-dicarboxylate
  参考文献：
  名称：

  An efficient synthesis of (7S,10R)-2-bromo-5,6,7,8,9,10-hexahydro-7,10-epiminocyclohepta[b]indole: application in the preparation and structural confirmation of a potent 5-HT6 antagonist

  摘要：

  (7S,10R)-5-甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基) sulfonyl-5,6,7,8,9,10-六氢-7,10-表iminocyclohepta[b]吲哚 1a 是一种强效的 5-HT6 拮抗剂（h5-HT6Ki = 1.5 nM），它来源于一个表iminocyclohepta[b]吲哚骨架。为了在多克级规模上合成 1a 以支持高级生物测试，开发了一种高效的中间体 (R)-(-)-menthyl 氯甲酸酯 2 的手性拆分方法。在使用 (1R)-(-)-menthyl 氯甲酸酯对 2 进行衍生化后，发现可以通过从正己烷中选择性沉淀分离出单一的双相异构体 7a。通过单晶 X 射线衍射确定了 7a 的绝对立体化学，并确认其结构为 (7S,10R)-tert-butyl 2-bromo-5,6,7,8,9,10-hexahydro-7,10-epiminocyclohepta[b]indole-11-carboxylate。在碱性条件下除去手性辅助剂后，获得了 2a 中间体，其对映体纯度超过 99%，基于从消旋化合物 2 中的回收率，获得 80% 的收率。中间体 2a 成功用于多克级 5-HT6 拮抗剂 1a 的合成。© 2012 Elsevier Ltd. 保留所有权利。

  DOI：

  10.1016/j.tetasy.2012.10.012

文献信息

• [EN] EPIMINOCYCLOALKYL(B)INDOLE DERIVATIVES AS SEROTONIN SUB-TYPE 6 (5-HT6) MODULATORS AND USES THEREOF<br/>[FR] DÉRIVÉS D'ÉPIMINOCYCLOALKYL(B)INDOLE UTILISÉS EN TANT QUE MODULATEURS DU RÉCEPTEUR DE LA SÉROTONINE DE SOUS-TYPE 6 (5-HT6) ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：ALBANY MOLECULAR RES INC

  公开号：WO2011044134A1

  公开（公告）日：2011-04-14

  The present invention relates to epiminocycloalkyl[b]indole derivatives as serotonin sub-type 6 (5-HT6) modulators, pharmaceutical compositions including these compounds, and methods of preparation and use thereof. These compounds are useful in the treatment of central nervous system disorders including obesity, metabolic syndrome, cognition, and schizophrenia. The subject compounds have the structure of formula (I), with the substituents being described herein.

  本发明涉及作为5-羟色胺亚型6（5-HT6）调节剂的环氨基环巴[b]吲哚衍生物，包括这些化合物的药物组合物，以及其制备和使用方法。这些化合物在治疗包括肥胖、代谢综合征、认知和精神分裂症在内的中枢神经系统疾病中具有用途。所述化合物具有式（I）的结构，其中取代基如本文所述。
• An efficient synthesis of (7S,10R)-2-bromo-5,6,7,8,9,10-hexahydro-7,10-epiminocyclohepta[b]indole: application in the preparation and structural confirmation of a potent 5-HT6 antagonist
  作者：Matthew L. Isherwood、Peter R. Guzzo、Alan J. Henderson、Ming Min Hsia、Jagjit Kaur、Kassoum Nacro、Venkateswara R. Narreddula、Shailaja Panduga、Rashmi Pathak、Bharat Shimpukade、Valentina Tan、Kai Xiang、Zhu Qiang、Animesh Ghosh

  DOI：10.1016/j.tetasy.2012.10.012

  日期：2012.12

  (7S,10R)-5-Methyl-2-((3-(trifluoromethyl)phenyl)sulfonyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-7,10-epiminocyclohepta[b]indole 1a is a potent 5-HT6 antagonist (h5-HT6Ki = 1.5 nM) which is derived from an epiminocyclohept[b]indole scaffold. In order to synthesize la on a multi-gram scale to support advanced biological testing, an efficient chiral resolution of the intermediate tert-butyl 2-bromo-5,6,7,8,9,10-hexahydro-7,10-epiminocyclohepta[b]indole-11-carboxylate 2 was developed. After derivatizing 2 with (1R)-(-)-menthyl chloroformate it was found that a single diastereomer 7a could be isolated by selective precipitation from n-hexane. The absolute stereochemistry of 7a was determined by X-ray crystallography and the structure was confirmed as (7S,10R)-tert-butyl 2-bromo-5,6,7,8,9,10-hexahydro-7,10-epiminocyclohepta[b]indole-11-carboxylate. Removal of the chiral auxiliary under basic conditions afforded intermediate 2a in >99% enantiomeric purity and with 80% yield based on recovery from the racemic compound 2. Intermediate 2a was used successfully to synthesize 5-HT6 antagonist la on a multi-gram scale. (C) 2012 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  (7S,10R)-5-甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基) sulfonyl-5,6,7,8,9,10-六氢-7,10-表iminocyclohepta[b]吲哚 1a 是一种强效的 5-HT6 拮抗剂（h5-HT6Ki = 1.5 nM），它来源于一个表iminocyclohepta[b]吲哚骨架。为了在多克级规模上合成 1a 以支持高级生物测试，开发了一种高效的中间体 (R)-(-)-menthyl 氯甲酸酯 2 的手性拆分方法。在使用 (1R)-(-)-menthyl 氯甲酸酯对 2 进行衍生化后，发现可以通过从正己烷中选择性沉淀分离出单一的双相异构体 7a。通过单晶 X 射线衍射确定了 7a 的绝对立体化学，并确认其结构为 (7S,10R)-tert-butyl 2-bromo-5,6,7,8,9,10-hexahydro-7,10-epiminocyclohepta[b]indole-11-carboxylate。在碱性条件下除去手性辅助剂后，获得了 2a 中间体，其对映体纯度超过 99%，基于从消旋化合物 2 中的回收率，获得 80% 的收率。中间体 2a 成功用于多克级 5-HT6 拮抗剂 1a 的合成。© 2012 Elsevier Ltd. 保留所有权利。