(4S)-4-amino-5-ethoxydihydrofuran-2(3H)-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酯类
• 英文名称: (4S)-4-amino-5-ethoxydihydrofuran-2(3H)-one
• 英文别名: (4S)-4-amino-5-ethoxyoxolan-2-one
• 化学式: C₆H₁₁NO₃
• 分子量: 145.158
• InChiKey: APUOJWLANCHVDM-VKZKZBKNSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.7
• 重原子数：
  10
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.83
• 拓扑面积：
  61.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (4S)-4-amino-5-ethoxydihydrofuran-2(3H)-one 在 偶氮二甲酸二异丙酯 、 1-丙基磷酸酐 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三苯基膦 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 N-(3-(1-(((3S)-2-ethoxy-5-oxotetrahydrofuran-3-yl)carbamoyl)cyclopropyl)-1-isopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl)-2-methyl-4-(naphthalen-2-ylamino)benzamide
  参考文献：
  名称：

  局部使用胱天蛋白酶1抑制剂治疗炎性痤疮的合理药物设计

  摘要：

  目前正在临床上研究白介素β抗体在治疗痤疮中的应用，痤疮是一种痤疮，一种皮肤病，全球范围内影响着6.5亿人。抑制负责将非活性前IL1β裂解为活性IL-1β的蛋白酶caspase-1，可能是另一种小分子方法。该报告描述了尿嘧啶20的发现，一种有效的caspase-1抑制剂（在THP1细胞分析中为38 nM），用于局部治疗炎性痤疮。根据已公开的胱天蛋白酶-1药效团模型设计尿嘧啶系列，该模型涉及P1中的反应性战斗部对共价可逆抑制，P4中的芳基部分对细胞凋亡的胱天蛋白酶的选择性。可逆性通过酶稀释测定法或通过使用不同的底物浓度进行评估。除了经典的结构-活性-关系探索之外，还讨论并成功解决了局部给药方面的挑战，例如光毒性，有机和水溶解度，溶液中的化学稳定性以及皮肤代谢稳定性。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00067
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl (S)-3-(((allyloxy)carbonyl)amino)-4,4-diethoxybutanoate 在 四(三苯基膦)钯 、 1,3-二甲基巴比妥酸 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 1.5h， 生成 (4S)-4-amino-5-ethoxydihydrofuran-2(3H)-one
  参考文献：
  名称：

  新型拟肽类Caspase-1抑制剂的合成及稳定性评价

  摘要：

  在我们寻找具有局部活性的Caspase-1抑制剂的过程中，我们基于配备有1-天冬氨酸半醛衍生的战斗部的1,3,5-三取代尿嘧啶基序，确定了一类新型的强效抑制剂。在文献中，大多数具有相同战斗部的Caspase-1抑制剂已被设计和评估为乙缩醛前药形式用于口服。对于我们的局部用药方案，前药乙缩醛形式在皮肤中并未完全水解，并且在许多标准的局部用赋形剂中不稳定，因此，在我们的药物发现计划中，我们不得不专注于该分子的实际半缩醛药物形式。 。我们的工作集中于局部赋形剂中最终药物分子的合成以及非手性和手性稳定性。

  DOI：

  10.1016/j.tet.2018.07.029

文献信息

• Synthesis and stability evaluation of novel peptidomimetic Caspase-1 inhibitors for topical application
  作者：Sandrine Chambon、Sandrine Talano、Corinne Millois、Laurence Dumais、Romain Pierre、Loic Tomas、Céline Mathieu、Anne-Laurence Ghilini、Nicolas Vanthuyne、Kevin Reverse、Anne Brethon、Vincent Rodeschini、Catherine Comino、Grégoire Mouis、Ghizlane El-Bazbouz、Laurence Clary、Jean-François Fournier、Claire Bouix-Peter、Craig S. Harris、Laurent F. Hennequin

  DOI：10.1016/j.tet.2018.07.029

  日期：2018.9

  During our search for topically-active Caspase-1 inhibitors, we identified a novel class of potent inhibitors based on a 1,3,5-trisubstituted uracil motif equipped with an l-aspartate semi-aldehyde derived warhead. In the literature, the majority of Caspase-1 inhibitors possessing the same warhead have been designed and evaluated for oral administration as the ethyl acetal pro-drug form. For our topical

  在我们寻找具有局部活性的Caspase-1抑制剂的过程中，我们基于配备有1-天冬氨酸半醛衍生的战斗部的1,3,5-三取代尿嘧啶基序，确定了一类新型的强效抑制剂。在文献中，大多数具有相同战斗部的Caspase-1抑制剂已被设计和评估为乙缩醛前药形式用于口服。对于我们的局部用药方案，前药乙缩醛形式在皮肤中并未完全水解，并且在许多标准的局部用赋形剂中不稳定，因此，在我们的药物发现计划中，我们不得不专注于该分子的实际半缩醛药物形式。 。我们的工作集中于局部赋形剂中最终药物分子的合成以及非手性和手性稳定性。
• Synthesis and evaluation of novel 8,6-fused bicyclic peptidomimetic compounds as interleukin-1β converting enzyme inhibitors
  作者：Steven V. O’Neil、Yili Wang、Michael C. Laufersweiler、Kofi A. Oppong、David L. Soper、John A. Wos、Christopher D. Ellis、Mark W. Baize、Gregory K. Bosch、Amy N. Fancher、Wei Lu、Maureen K. Suchanek、Richard L. Wang、Biswanath De、Thomas P. Demuth

  DOI：10.1016/j.bmcl.2005.08.109

  日期：2005.12

  Two novel 8,6-fused bicyclic peptidomimetic ring systems were synthesized utilizing olefin metathesis as the key reaction for the formation of the eight-membered ring. Both peptidomimetic scaffolds were further elaborated into potent ICE inhibitors, with numerous compounds exhibiting caspase-1 IC(50)s less than 10nM.

  利用烯烃复分解作为形成八元环的关键反应，合成了两个新颖的8,6-稠合双环拟肽环系统。两种拟肽支架都进一步被制成有效的ICE抑制剂，许多化合物的caspase-1 IC（50）s小于10nM。
• Rational Drug Design of Topically Administered Caspase 1 Inhibitors for the Treatment of Inflammatory Acne
  作者：Jean-François Fournier、Laurence Clary、Sandrine Chambon、Laurence Dumais、Craig Steven Harris、Corinne Millois、Romain Pierre、Sandrine Talano、Étienne Thoreau、Jérome Aubert、Michèle Aurelly、Claire Bouix-Peter、Anne Brethon、Laurent Chantalat、Olivier Christin、Catherine Comino、Ghizlane El-Bazbouz、Anne-Laurence Ghilini、Tatiana Isabet、Claude Lardy、Anne-Pascale Luzy、Céline Mathieu、Kenny Mebrouk、Danielle Orfila、Jonathan Pascau、Kevin Reverse、Didier Roche、Vincent Rodeschini、Laurent François Hennequin

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00067

  日期：2018.5.10

  treatment of acne, a dermatological disorder affecting 650M persons globally. Inhibiting the protease responsible for the cleavage of inactive pro-IL1β into active IL-1β, caspase-1, could be an alternative small molecule approach. This report describes the discovery of uracil 20, a potent (38 nM in THP1 cells assay) caspase-1 inhibitor for the topical treatment of inflammatory acne. The uracil series was designed

  目前正在临床上研究白介素β抗体在治疗痤疮中的应用，痤疮是一种痤疮，一种皮肤病，全球范围内影响着6.5亿人。抑制负责将非活性前IL1β裂解为活性IL-1β的蛋白酶caspase-1，可能是另一种小分子方法。该报告描述了尿嘧啶20的发现，一种有效的caspase-1抑制剂（在THP1细胞分析中为38 nM），用于局部治疗炎性痤疮。根据已公开的胱天蛋白酶-1药效团模型设计尿嘧啶系列，该模型涉及P1中的反应性战斗部对共价可逆抑制，P4中的芳基部分对细胞凋亡的胱天蛋白酶的选择性。可逆性通过酶稀释测定法或通过使用不同的底物浓度进行评估。除了经典的结构-活性-关系探索之外，还讨论并成功解决了局部给药方面的挑战，例如光毒性，有机和水溶解度，溶液中的化学稳定性以及皮肤代谢稳定性。