GRL-142

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: GRL-142
• 英文别名: GRL-14213；(3s,3ar,5r,7as,8s)-Hexahydro-4h-3,5-Methanofuro[2,3-B]pyran-8-Yl [(2s,3r)-4-[{[2-(Cyclopropylamino)-1,3-Benzothiazol-6-Yl]sulfonyl}(2-Methylpropyl)amino]-1-(3,5-Difluorophenyl)-3-Hydroxybutan-2-Yl]carbamate；[(1R,4S,7S,8R,10S)-3,5-dioxatricyclo[5.2.1.04,8]decan-10-yl] N-[(2S,3R)-4-[[2-(cyclopropylamino)-1,3-benzothiazol-6-yl]sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-1-(3,5-difluorophenyl)-3-hydroxybutan-2-yl]carbamate
• 化学式: C₃₃H₄₀F₂N₄O₇S₂
• 分子量: 706.832
• InChiKey: ARWGTMGGJGADTI-VFGYXJDYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.4
• 重原子数：
  48
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.58
• 拓扑面积：
  176
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  13

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  1-溴-3,5-二氟苯 在 titanium(IV) isopropylate 、 叔丁基过氧化氢 、 D-(-)-酒石酸二乙酯 、 叠氮基三甲基硅烷 、 水 、 碘 、 碳酸氢钠 、 magnesium 、 2-乙酰氧基异丁酰氯 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 间氯过氧苯甲酸 、 三苯基膦 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 癸烷 、 二氯甲烷 、 氯仿 、 水 、 异丙醇 、 乙腈 、 苯 为溶剂， 反应 115.5h， 生成 GRL-142
  参考文献：
  名称：

  高效、双重作用和穿透中枢神经系统的 HIV-1 蛋白酶抑制剂的设计，对多药耐药 HIV-1 变体具有出色的效力。

  摘要：

  在此我们报告了一种特别有效的 HIV-1 蛋白酶抑制剂化合物 5 ((3S,7aS,8S)-hexahydro-4H-3,5-methanofuro[2,3] 的设计、合成、X 射线结构和生物学研究-b]吡喃-8-基((2S,3R)-4-((2-(环丙基氨基)-N-异丁基苯并[d]噻唑)-6-磺酰氨基)-1-(3,5-二氟苯基)-3 -羟基丁-2-基)氨基甲酸酯)。使用基于结构的设计，我们结合了前所未有的 6-5-5-环稠合冠状四氢吡喃呋喃作为 P2-配体，环丙基氨基苯并噻唑作为 P2'-配体，以及 3,5-二氟苯基甲基作为 P1-配体。由此产生的抑制剂 5 在皮摩尔水平上表现出卓越的 HIV-1 蛋白酶抑制和抗病毒效力。此外，它还显示了针对大量高度多重耐药 HIV-1 变体的皮摩尔范围内的抗病毒 IC50 值。该抑制剂对耐药变体的出现显示出极高的遗传屏障。它还显示出对二聚化的极强抑制活性

  DOI：

  10.1002/cmdc.201700824

文献信息

• [EN] HIV-1 PROTEASE INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA PROTÉASE DU VIH-1 ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：GHOSH ARUN K

  公开号：WO2015175994A1

  公开（公告）日：2015-11-19

  Various embodiments of the present invention are directed to compounds of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, polymorph, prodrug, solvate or clathrate thereof, wherein X1, X2, X3, R1, R2, R11, and n are defined herein. These compounds are useful as inhibitors of HIV-1 protease and, as a result, are useful in the treatment of HIV infection.

  本发明的各种实施例涉及公式（I）的化合物或其药用可接受的盐、多型、前药、溶剂合物或包合物，其中X1、X2、X3、R1、R2、R11和n在此处被定义。这些化合物可用作HIV-1蛋白酶的抑制剂，因此在治疗HIV感染中是有用的。
• Asymmetric Diels–Alder reaction of 3-(acyloxy)acryloyl oxazolidinones: optically active synthesis of a high-affinity ligand for potent HIV-1 protease inhibitors
  作者：Arun K. Ghosh、Alessandro Grillo、Satish Kovela、Margherita Brindisi

  DOI：10.1039/c9ra10178k

  日期：——

  We describe here our investigation of the asymmetric Diels–Alder reaction of chiral 3-(acyloxy)acryloyl oxazolidinones as dienophiles in various Lewis-acid promoted reactions with cyclopentadiene. The resulting highly functionalized cycloadducts are useful intermediates for the synthesis, particularly for the optically active synthesis of 6-5-5 tricyclic hexahydro-4H-3,5-methanofuro[2,3-b]pyranol (3)

  我们在这里描述了我们对手性 3-（酰氧基）丙烯酰基恶唑烷酮作为亲二烯体在与环戊二烯的各种路易斯酸促进反应中的不对称 Diels-Alder 反应的研究。所得高度官能化的环加合物是合成的有用中间体，特别是用于光学活性合成 6-5-5 三环 hexahydro-4 H -3,5-methanofuro[2,3- b ]pyranol ( 3) 具有五个连续的手性中心。这种立体化学定义的冠状杂环衍生物是多种高效 HIV-1 蛋白酶抑制剂的重要高亲和力配体。在所调查的各种亲二烯体和路易斯酸介导的反应中，3-(4-甲氧基苯甲酰基)丙烯酰基恶唑烷酮作为亲二烯体和二乙基氯化铝作为路易斯酸提供了具有优异非对映选择性的所需内型产物。环加成以多克规模进行，环加合物有效地转化为对映体纯度高的醇3。然后将光学活性配体转化为有效的 HIV-1 蛋白酶抑制剂2。
• A convenient synthesis of (3S,3aR,5R,7aS,8S)-Hexahydro-4H-3,5-methanofuro[2,3-b]pyran-8-ol, a high-affinity nonpeptidyl ligand for highly potent HIV-1 protease inhibitors
  作者：Arun K. Ghosh、Shivaji B. Markad

  DOI：10.1016/j.tetlet.2022.154161

  日期：2022.10

  We describe a practical synthesis of optically active (3S,3aR,5R,7aS,8S)-hexahydro-4H-3,5-methanofuro[2,3-b]pyran-8-ol. This stereochemically defined 6-5-5 tricyclic heterocycle is an important high-affinity P2 ligand for a variety of highly potent HIV-1 protease inhibitors that show clinical potential. The key steps involve an enantioselective ring opening of meso carbic anhydride mediated by the

  我们描述了光学活性 (3 S ,3 aR ,5 R ,7 aS ,8 S )-hexahydro-4 H -3,5-methanofuro[2,3- b ]pyran-8-ol 的实际合成。这种立体化学定义的 6-5-5 三环杂环是一种重要的高亲和力 P2 配体，适用于多种具有临床潜力的高效 HIV-1 蛋白酶抑制剂。关键步骤涉及内消旋的对映选择性开环金鸡纳生物碱介导的碳酸酐。将所得光学活性酸还原为光学活性双环[2.2.1]庚-5-烯衍生物，通过臭氧分解、还原和所得伯醇脱水，然后臭氧分解和还原，将其转化为配体醇。以高对映体纯度 (99 % ee )获得光学活性配体醇。
• Design of Highly Potent, Dual-Acting and Central-Nervous-System-Penetrating HIV-1 Protease Inhibitors with Excellent Potency against Multidrug-Resistant HIV-1 Variants
  作者：Arun K. Ghosh、Kalapala Venkateswara Rao、Prasanth R. Nyalapatla、Satish Kovela、Margherita Brindisi、Heather L. Osswald、Bhavanam Sekhara Reddy、Johnson Agniswamy、Yuan-Fang Wang、Manabu Aoki、Shin-ichiro Hattori、Irene T. Weber、Hiroaki Mitsuya

  DOI：10.1002/cmdc.201700824

  日期：2018.4.23

  P2'-ligand, and a 3,5-difluorophenylmethyl group as the P1-ligand. The resulting inhibitor 5 exhibited exceptional HIV-1 protease inhibitory and antiviral potency at the picomolar level. Furthermore, it displayed antiviral IC50 values in the picomolar range against a wide panel of highly multidrug-resistant HIV-1 variants. The inhibitor shows an extremely high genetic barrier against the emergence of drug-resistant

  在此我们报告了一种特别有效的 HIV-1 蛋白酶抑制剂化合物 5 ((3S,7aS,8S)-hexahydro-4H-3,5-methanofuro[2,3] 的设计、合成、X 射线结构和生物学研究-b]吡喃-8-基((2S,3R)-4-((2-(环丙基氨基)-N-异丁基苯并[d]噻唑)-6-磺酰氨基)-1-(3,5-二氟苯基)-3 -羟基丁-2-基)氨基甲酸酯)。使用基于结构的设计，我们结合了前所未有的 6-5-5-环稠合冠状四氢吡喃呋喃作为 P2-配体，环丙基氨基苯并噻唑作为 P2'-配体，以及 3,5-二氟苯基甲基作为 P1-配体。由此产生的抑制剂 5 在皮摩尔水平上表现出卓越的 HIV-1 蛋白酶抑制和抗病毒效力。此外，它还显示了针对大量高度多重耐药 HIV-1 变体的皮摩尔范围内的抗病毒 IC50 值。该抑制剂对耐药变体的出现显示出极高的遗传屏障。它还显示出对二聚化的极强抑制活性