(R)-N-(2-((7-chloro-2-oxo-1,2-dihydroquinoline)-6-sulfonamido)-2-(2-methoxyphenyl)acetyl)-N-(thiophen-2-ylmethyl)glycine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 肽模拟物
• 英文名称: (R)-N-(2-((7-chloro-2-oxo-1,2-dihydroquinoline)-6-sulfonamido)-2-(2-methoxyphenyl)acetyl)-N-(thiophen-2-ylmethyl)glycine
• 英文别名: N-[(2R)-2-{[(7-chloro-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-6-yl)sulfonyl]amino}-2-(2-methoxyphenyl)acetyl]-N-[(thiophen-2-yl)methyl]glycine；2-[[(2R)-2-[(7-chloro-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)sulfonylamino]-2-(2-methoxyphenyl)acetyl]-(thiophen-2-ylmethyl)amino]acetic acid
• 化学式: C₂₅H₂₂ClN₃O₇S₂
• 分子量: 576.051
• InChiKey: AZINZNCYZJSBMU-XMMPIXPASA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.16
• 拓扑面积：
  179
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-N-(2-((7-chloro-2-oxo-1,2-dihydroquinoline)-6-sulfonamido)-2-(2-methoxyphenyl)acetyl)-N-(thiophen-2-ylmethyl)glycine 在 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以24%的产率得到C₂₅H₂₀ClN₃O₆S₂
  参考文献：
  名称：

  Intracellular Hydrolysis of Small-Molecule O-Linked N-Acetylglucosamine Transferase Inhibitors Differs among Cells and Is Not Required for Its Inhibition

  摘要：

  O-GlcNAcylation是一种发生在细胞核和细胞质蛋白上的重要的翻译后修饰，调节它们在细胞应激和营养供应改变时的功能。O-GlcNAc转移酶（OGT）是催化这一反应的酶，代表了一个潜在的治疗靶点，其生物学作用尚未完全理解。为支持这一研究领域，最近报道了一系列可穿透细胞膜、低纳摩尔级别的OGT抑制剂。在这项研究中，我们重新合成了该文库中最有效的OGT抑制剂OSMI-4，并用它来研究不同人类细胞系中的OGT抑制作用。该化合物具有一个乙酸酯基团，据说会被羧酸酯酶水解生成其活性代谢物。我们对细胞裂解物的LC-HRMS分析显示，这并非总是如此，即使在不发生水解的细胞系中，OGT活性也会被抑制。

  DOI：

  10.3390/molecules25153381
• 作为产物：
  描述：

  Ethyl 2-(thiophen-2-ylmethyleneamino)acetate 在 sodium tetrahydroborate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 8.0h， 生成 (R)-N-(2-((7-chloro-2-oxo-1,2-dihydroquinoline)-6-sulfonamido)-2-(2-methoxyphenyl)acetyl)-N-(thiophen-2-ylmethyl)glycine
  参考文献：
  名称：

  基于结构的低纳摩尔 O-GlcNAc 转移酶抑制剂的进化

  摘要：

  核和细胞质蛋白的可逆糖基化是跨后生动物的重要调节机制。一种酶，O-连接的 N-乙酰氨基葡萄糖转移酶 (OGT)，负责所有核质糖基化，众所周知，需要有效的细胞渗透性抑制剂来询问 OGT 功能。在这里，我们报告了 OGT 抑制剂基于结构的进化，最终形成具有低纳摩尔抑制效力和靶向细胞活性的化合物。除了公开有用的 OGT 抑制剂之外，我们报告的结构还提供了对如何抑制糖基转移酶的见解，糖基转移酶是众所周知的抑制抑制剂开发的酶家族。

  DOI：

  10.1021/jacs.8b07328

文献信息

• [EN] O-GLCNAC TRANSFERASE INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA O-GLCNAC TRANSFÉRASE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：HARVARD COLLEGE

  公开号：WO2020047251A1

  公开（公告）日：2020-03-05

  Provided herein are O-GlcNAc transferase (OGT) inhibitor compounds of Formula (I'), and pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, polymorphs, co-crystals, tautomers, stereoisomers, isotopically labeled derivatives, prodrugs, and compositions thereof. Also provided are methods and kits involving the inventive compounds or compositions for treating and/or preventing diseases (e.g., diabetes and complications thereof, neurodegenerative diseases, proliferative diseases such as cancers, autoimmune diseases, and inflammatory diseases) in a subject. Provided are methods of inhibiting OGT in a subject or biological sample.

  本发明提供了O-葡萄糖醛酸转移酶（OGT）抑制化合物，其化学公式为（I'），以及药用可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型、共晶、互变异构体、对映异构体、同位素标记衍生物、前药和由其组成的组合物。还提供了涉及本发明的化合物或组合物用于治疗和/或预防受试者疾病（例如，糖尿病及其并发症、神经退行性疾病、增殖性疾病如癌症、自身免疫病和炎症性疾病）的方法和试剂盒。还提供了在受试者或生物样本中抑制OGT的方法。
• O-GLCNAC TRANSFERASE INHIBITORS AND USES THEREOF
  申请人：President and Fellows of Harvard College

  公开号：US20210346367A1

  公开（公告）日：2021-11-11

  Provided herein are O-GlcNAc transferase (OGT) inhibitor compounds of Formula (I), and pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, polymorphs, co-crystals, tautomers, stereoisomers, isotopically labeled derivatives, prodrugs, and compositions thereof. Also provided are methods and kits involving the inventive compounds or compositions for treating and/or preventing diseases (e.g., diabetes and complications thereof, neurodegenerative diseases, proliferative diseases such as cancers, autoimmune diseases, and inflammatory diseases) in a subject. Provided are methods of inhibiting OGT in a subject or biological sample.
• Structure-Based Evolution of Low Nanomolar O-GlcNAc Transferase Inhibitors
  作者：Sara E. S. Martin、Zhi-Wei Tan、Harri M. Itkonen、Damien Y. Duveau、Joao A. Paulo、John Janetzko、Paul L. Boutz、Lisa Törk、Frederick A. Moss、Craig J. Thomas、Steven P. Gygi、Michael B. Lazarus、Suzanne Walker

  DOI：10.1021/jacs.8b07328

  日期：2018.10.24

  N-acetylglucosamine transferase (OGT), is responsible for all nucleocytoplasmic glycosylation and there is a well-known need for potent, cell-permeable inhibitors to interrogate OGT function. Here we report the structure-based evolution of OGT inhibitors culminating in compounds with low nanomolar inhibitory potency and on-target cellular activity. In addition to disclosing useful OGT inhibitors, the structures

  核和细胞质蛋白的可逆糖基化是跨后生动物的重要调节机制。一种酶，O-连接的 N-乙酰氨基葡萄糖转移酶 (OGT)，负责所有核质糖基化，众所周知，需要有效的细胞渗透性抑制剂来询问 OGT 功能。在这里，我们报告了 OGT 抑制剂基于结构的进化，最终形成具有低纳摩尔抑制效力和靶向细胞活性的化合物。除了公开有用的 OGT 抑制剂之外，我们报告的结构还提供了对如何抑制糖基转移酶的见解，糖基转移酶是众所周知的抑制抑制剂开发的酶家族。
• Intracellular Hydrolysis of Small-Molecule O-Linked N-Acetylglucosamine Transferase Inhibitors Differs among Cells and Is Not Required for Its Inhibition
  作者：Elena Maria Loi、Matjaž Weiss、Stane Pajk、Martina Gobec、Tihomir Tomašič、Roland J. Pieters、Marko Anderluh

  DOI：10.3390/molecules25153381

  日期：——

  O-GlcNAcylation is an essential post-translational modification that occurs on nuclear and cytoplasmic proteins, regulating their function in response to cellular stress and altered nutrient availability. O-GlcNAc transferase (OGT) is the enzyme that catalyzes this reaction and represents a potential therapeutic target, whose biological role is still not fully understood. To support this research field, a series of cell-permeable, low-nanomolar OGT inhibitors were recently reported. In this study, we resynthesized the most potent OGT inhibitor of the library, OSMI-4, and we used it to investigate OGT inhibition in different human cell lines. The compound features an ethyl ester moiety that is supposed to be cleaved by carboxylesterases to generate its active metabolite. Our LC-HRMS analysis of the cell lysates shows that this is not always the case and that, even in the cell lines where hydrolysis does not occur, OGT activity is inhibited.

  O-GlcNAcylation是一种发生在细胞核和细胞质蛋白上的重要的翻译后修饰，调节它们在细胞应激和营养供应改变时的功能。O-GlcNAc转移酶（OGT）是催化这一反应的酶，代表了一个潜在的治疗靶点，其生物学作用尚未完全理解。为支持这一研究领域，最近报道了一系列可穿透细胞膜、低纳摩尔级别的OGT抑制剂。在这项研究中，我们重新合成了该文库中最有效的OGT抑制剂OSMI-4，并用它来研究不同人类细胞系中的OGT抑制作用。该化合物具有一个乙酸酯基团，据说会被羧酸酯酶水解生成其活性代谢物。我们对细胞裂解物的LC-HRMS分析显示，这并非总是如此，即使在不发生水解的细胞系中，OGT活性也会被抑制。