贝托斯汀 | 125602-71-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 贝托斯汀
• 中文别名: (+)-(S)-4-[4-[1-(4-氯苯基)-1-(2-吡啶)甲氧基]哌啶-1-基]丁酸；(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)吡啶-2-基甲氧基]哌啶-1-基]丁酸；4-[4-[(4-氯苯基)吡啶-2-基甲氧基]哌啶-1-基]丁酸
• 英文名称: Bepotastine
• 英文别名: (S)-bepotastine；(S)-4-[4-[(4-chlorophenyl)(2-pyridyl)methoxy]piperidino]butanoic acid；(S)-4-[4-[(4-chlorophenyl)-(2-pyridyl)methoxy]piperidin-1-yl]butanoic acid；4-[4-[(S)-(4-chlorophenyl)-pyridin-2-ylmethoxy]piperidin-1-ium-1-yl]butanoate
• CAS: 125602-71-3
• 化学式: C₂₁H₂₅ClN₂O₃
• 分子量: 388.894
• InChiKey: YWGDOWXRIALTES-NRFANRHFSA-N

物化性质

• 熔点：
  56 - 58°C
• 沸点：
  546.8±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.26
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  62.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

ADMET

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：没有报告在母亲使用bepotastine治疗期间母乳喂养的婴儿。由于眼部吸收有限，预计bepotastine不会对母乳喂养的婴儿造成任何不良影响。为了显著减少使用眼药水后到达母乳中的药物量，可以在眼角按压泪囊1分钟或更长时间，然后使用吸收性纸巾去除多余的溶液。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响：截至修订日期，未找到关于bepotastine的相关已发布信息。在一项电话随访研究中，母亲报告有10%的婴儿在接触各种抗组胺药后出现烦躁和肠绞痛症状，1.6%的婴儿出现嗜睡。所有反应均无需医疗注意，且没有患者使用bepotastine。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：在非哺乳期妇女和产后早期妇女中，通过注射给予相对高剂量的抗组胺药可以降低基础血清催乳素。然而，哺乳诱导的催乳素分泌不会受到产后母亲使用抗组胺药预处理的影响。在已建立泌乳的母亲中，催乳素水平可能不会影响她的哺乳能力。低剂量的眼部bepotastine不太可能对血清催乳素有相同的影响。

◉ Summary of Use during Lactation:There are no reports of infants breastfed during maternal therapy with bepotastine. Because absorption from the eye is limited, bepotastine would not be expected to cause any adverse effects in breastfed infants. To substantially diminish the amount of drug that reaches the breastmilk after using eye drops, place pressure over the tear duct by the corner of the eye for 1 minute or more, then remove the excess solution with an absorbent tissue. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information on bepotastine was not found as of the revision date. In one telephone follow-up study, mothers reported irritability and colicky symptoms in 10% of infants exposed to various antihistamines and drowsiness was reported in 1.6% of infants. None of the reactions required medical attention and none of the patients were using bepotastine. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Antihistamines in relatively high doses given by injection can decrease basal serum prolactin in nonlactating women and in early postpartum women. However, suckling-induced prolactin secretion is not affected by antihistamine pretreatment of postpartum mothers. The prolactin level in a mother with established lactation may not affect her ability to breastfeed. Low ophthalmic doses of bepotastine are unlikely to have the same effect on serum prolactin.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8°C，惰性气体

制备方法与用途

生物活性

Bepotastine 是一种非镇静、选择性组胺1 (H1) 受体拮抗剂。

靶点

• 靶点：组胺 H1 受体

体外研究

• Bepotastine 具有额外的抗过敏活性，包括稳定嗜碱性粒细胞功能、抑制嗜酸性粒细胞浸润、抑制 IL-5 生产以及抑制白三烯 B4 (LTB4) 和 LTD4 活性。
• 在浓度为 10-100 μM 的情况下，Bepotastine 显著抑制抗原诱导的人外周血单核细胞（PBMCs）中 IL-5 生产的增加；并且在 PBMCs 预孵育后，该效果更为显著。
• Bepotastine 贝西拉 (1-100 μM) 抑制了培养的中性粒细胞中的白三烯 B4 诱导的 Ca2+ 浓度增加。同样地，在用贝西拉 (100 μM) 处理后，白三烯 B4 在培养的背根神经节神经元中也抑制了 Ca2+ 浓度的增加。

体内研究

• Bepotastine 贝西拉（10 mg/kg）通过皮内注射组胺 (100 nmol/处) 引起的搔痒行为具有抑制作用，但对血清素（100 nmol/处）无此效果。
• 在 1-10 mg/kg 口服剂量下，Bepotastine 贝西拉显著抑制由物质 P (100 nmol/处) 和白三烯 B4 (0.03 nmol/处) 引起的搔痒行为。
• 在豚鼠的研究中，Bepotastine 以剂量依赖性方式抑制组胺诱导的血管通透性的加速，并且在同源被动皮肤过敏反应实验中也有抑制作用。
• 在小鼠瘙痒模型中，口服 Bepotastine 抑制了搔痒行为的频率和持续时间。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  贝托斯汀 在 calcium chloride 、 sodium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 12.0h， 以86%的产率得到(S)-bepotastine
  参考文献：
  名称：

  Car-Parrinello Molecular Dynamics Study for the Isotope Effect on OH Vibration in Ice Ih

  摘要：

  利用 Car-Parrinello 分子动力学研究了 Ih 冰的 OH 拉伸振动，其中考虑到了 H/D 混合污染的影响，同时通过采样集合的速度-速度自相关性考虑了振动谱。当氢原子随机浸入氚化冰时，观察到 OH 拉伸模式的典型振动频率与纯 $H_2O$ 冰的振动频率相似。当关注孤立邻域 OH 拉伸的相关性时，由于 $D_2O$ 环境屏蔽了复杂的多体相关性，在高频范围观察到一个较窄的蓝移峰值。这也与相邻 OH 拉伸模式之间的对称分子间相关性密切相关。这种两体相关性扩展到所有可能的 OH 拉伸模式之间的集体多体相关性，可以解释更多增强的高频范围。当涉及到通过激发这些振动状态而产生的化学相互作用时，这种贡献就变得非常重要。

  DOI：

  10.5012/bkcs.2013.34.2.553
• 作为产物：
  描述：

  (S)-4-[4-[(4-chlorophenyl)(2-pyridyl)methoxy]piperidin-1-yl]butyramide 在 水 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 以96%的产率得到贝托斯汀
  参考文献：
  名称：

  一种抗过敏药物贝他斯汀的制备方法

  摘要：

  本发明公开了一种抗过敏药物贝他斯汀的制备方法，属于抗过敏药物的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：以化合物(S)‑(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)‑甲醇式（式II）为起始原料与N‑叔丁氧羰基‑4卤哌啶反应得到化合物(S)‑N‑叔丁氧羰基‑4‑[(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲氧基]哌啶（式III）；在酸性条件下脱除式（III）化合物的保护基得到化合物(S)‑4‑[(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲氧基]哌啶式（IV）；式（IV）化合物与4‑卤丁酰胺再经亲核取代反应得到化合物(S)‑4‑[(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲氧基]‑哌啶基]‑丁酰胺（式V），最后式（V）化合物的酰胺基团水解得到目标产物抗过敏药物贝他斯汀。本发明的合成路线简单且成本低廉，适合规模化生产光学纯抗过敏药物贝他斯汀。

  公开号：

  CN105924429A

文献信息

• [EN] PYRIMIDINE JAK INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF SKIN DISEASES<br/>[FR] INHIBITEURS DE JAK À BASE DE PYRIMIDINE POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES DE LA PEAU
  申请人：THERAVANCE BIOPHARMA R&D IP LLC

  公开号：WO2020219640A1

  公开（公告）日：2020-10-29

  The invention provides compounds of formula (I): or pharmaceutically-acceptable salts thereof, that are inhibitors of Janus kinases. The invention also provides pharmaceutical compositions comprising such compounds, and methods of using such compounds to treat inflammatory and autoimmune skin diseases.

  该发明提供了式(I)的化合物或其药用可接受盐，这些化合物是Janus激酶的抑制剂。该发明还提供了包含这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物治疗炎症性和自身免疫性皮肤疾病的方法。
• [EN] LYMPHATIC SYSTEM-DIRECTING LIPID PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIPIDIQUES ORIENTANT VERS LE SYSTÈME LYMPHATIQUE
  申请人：ARIYA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2019046491A1

  公开（公告）日：2019-03-07

  The present invention provides lymphatic system-directing lipid prodrugs, pharmaceutical compositions thereof, methods of producing such prodrugs and compositions, as well as methods of improving the bioavailability or other properties of a therapeutic agent that comprises part of the lipid prodrug. The present invention also provides methods of treating a disease, disorder, or condition such as those disclosed herein, comprising administering to a patient in need thereof a provided lipid prodrug or a pharmaceutical composition thereof.

  本发明提供了淋巴系统定向脂质前药，其制药组合物，制备这种前药和组合物的方法，以及改善作为脂质前药一部分的治疗剂的生物利用度或其他性质的方法。本发明还提供了治疗疾病、紊乱或症状的方法，包括向需要的患者施用所提供的脂质前药或其制药组合物。
• New CRTh2 antagonists
  申请人：Almirall, S.A.

  公开号：EP2548876A1

  公开（公告）日：2013-01-23

  The present invention relates to compounds of formula (I), to the process for preparing such compounds and to their use in the treatment of a pathological condition or disease susceptible to amelioration by CRTh2 antagonist activity.

  本发明涉及式(I)的化合物，制备这种化合物的方法以及它们在治疗病理状况或疾病中的应用，该病理状况或疾病容易通过CRTh2拮抗活性得到改善。
• TROPAN COMPOUND
  申请人：ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：EP1785421A1

  公开（公告）日：2007-05-16

  The conventional anticholinergic drugs for administration through inhalation have been considered to have the possibility of aggravating dysuria associated with prostatic hyperplasia mediated by blood, and it has been demanded that the conventional anticholinergic drugs for administration through inhalation will have to show reduced side effects or adverse ractions. The present invention relates to a compound represented by the general formula (I): (wherein A represents; and R1, R2, R3 and R1 each a hydrogen atom or a substituent; R5 is a substituent; X- is an anion;the symbol: denotes an exo-form or endo-form, or their mixture), its salt or solvation product thereof. They are useful as a prophylactic and/or therapeutic agent with reduced side effects or adverse reactions for the diseases mediated by the muscarinic receptor.

  传统的抗胆碱药物通过吸入给药被认为可能加重与前列腺增生相关的排尿困难，并要求传统的抗胆碱药物通过吸入给药必须显示减少副作用或不良反应。 本发明涉及一种由通式（I）表示的化合物： （其中A代表; 和R1、R2、R3和R1分别是氢原子或取代基; R5是取代基; X-是阴离子;符号: 表示外向型或内向型，或它们的混合物），其盐或溶剂化产物。它们可用作通过胆碱受体介导的疾病的预防和/或治疗剂，具有减少副作用或不良反应。
• [EN] HETEROCYCLIC PROLINAMIDE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS HÉTÉROCYCLIQUES DE PROLINAMIDE
  申请人：INCEPTION 4 INC

  公开号：WO2017222915A1

  公开（公告）日：2017-12-28

  This invention is directed to novel heterocyclic prolinamide derivatives of Formula (I), and pharmaceutically acceptable salts, solvates, solvates of the salt and prodrugs thereof, useful in the prevention (e.g., delaying the onset of or reducing the risk of developing) and treatment (e.g., controlling, alleviating, or slowing the progression of) of age-related macular degeneration (AMD) and related diseases of the eye. These diseases include dry-AMD, wet-AMD, geographic atrophy, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, polypoidal choroidal vasculopathy, and degeneration of retinal or photoreceptor cells. The invention disclosed herein is further directed to methods of prevention, slowing the progress of, and treatment of dry-AMD, wet-AMD, and geographic atrophy, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, polypoidal choroidal vasculopathy, and degeneration of retinal or photoreceptor cells, comprising: administration of a therapeutically effective amount of compound of the invention. The compounds of the invention are inhibitors of HTRAl. Thus, the compounds of the invention are useful in the prevention and treatment of a wide range of diseases mediated (in whole or in part) by HTRAl. The compounds of the invention are also useful for inhibiting HTRAl protease activity in an eye or locus of an arthritis or related condition.

  这项发明涉及一种新颖的Formula (I)异环脯氨酰胺衍生物，以及在预防（例如，延缓或减少发展风险）和治疗（例如，控制、缓解或减缓进展）与眼睛相关的年龄相关性黄斑变性（AMD）和相关疾病中有用的药用盐、溶剂化合物、盐的溶剂化合物和其前药。这些疾病包括干性AMD、湿性AMD、地理性萎缩、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、多发性脉络膜血管病变以及视网膜或光感受细胞的退化。本公开的发明还涉及预防、减缓进展和治疗干性AMD、湿性AMD、地理性萎缩、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、多发性脉络膜血管病变以及视网膜或光感受细胞的退化的方法，包括：给予所述发明化合物的治疗有效量。本发明的化合物是HTRAl的抑制剂。因此，本发明的化合物在预防和治疗一系列（全部或部分）由HTRAl介导的疾病中有用。本发明的化合物还可用于抑制眼睛或关节炎或相关疾病部位中的HTRAl蛋白酶活性。