5-(1-isopropyl-5-((exo)-3-(oxetan-3-ylmethyl)-3-azabicyclo-[3.1.0]hexan-6-yl)-1H-pyrazol-3-yl)-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: 5-(1-isopropyl-5-((exo)-3-(oxetan-3-ylmethyl)-3-azabicyclo-[3.1.0]hexan-6-yl)-1H-pyrazol-3-yl)-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine
• 化学式: C₂₁H₂₆F₃N₅O
• 分子量: 421.466
• InChiKey: BDEXCLKCPQHIKY-QWHZDKJVSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.42
• 重原子数：
  30.0
• 可旋转键数：
  5.0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.62
• 拓扑面积：
  69.2
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  6.0

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (1R,5S,6r)-3-tert-butyl 6-ethyl 3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3,6-dicarboxylate 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 potassium tert-butylate 、 caesium carbonate 、 对甲苯磺酸 、 一水合肼 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 、 sodium iodide 、 sodium nitrite 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 、 乙腈 为溶剂， 反应 48.0h， 生成 5-(1-isopropyl-5-((exo)-3-(oxetan-3-ylmethyl)-3-azabicyclo-[3.1.0]hexan-6-yl)-1H-pyrazol-3-yl)-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine
  参考文献：
  名称：

  双亮氨酸拉链激酶（DLK，MAP3K12）在阿尔茨海默氏病模型中的活性的选择性抑制剂。

  摘要：

  存在大量数据表明双亮氨酸拉链激酶（DLK，MAP3K12）是神经元损伤后和慢性神经退行性疾病中神经元变性的保守调节剂。因此，人们对鉴定具有与这些适应症的发展相适应的特征的DLK抑制剂具有相当大的兴趣。在本文中，我们使用基于结构的药物设计与对CNS药物样性质的关注相结合，以产生与先前公开的DLK抑制剂相比具有优异的激酶选择性和代谢稳定性的化合物。这些化合物以抑制剂14为例，在给药超过数天后，在浓度超过脑中抑制DLK所需的浓度后，仍具有出色的CNS渗透性和良好的耐受性。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b00843

文献信息

• Selective Inhibitors of Dual Leucine Zipper Kinase (DLK, MAP3K12) with Activity in a Model of Alzheimer’s Disease
  作者：Snahel Patel、William J. Meilandt、Rebecca I. Erickson、Jinhua Chen、Gauri Deshmukh、Anthony A. Estrada、Reina N. Fuji、Paul Gibbons、Amy Gustafson、Seth F. Harris、Jose Imperio、Wendy Liu、Xingrong Liu、Yichin Liu、Joseph P. Lyssikatos、Changyou Ma、Jianping Yin、Joseph W. Lewcock、Michael Siu

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00843

  日期：2017.10.12

  in the identification of DLK inhibitors with a profile compatible with development for these indications. Herein, we use structure-based drug design combined with a focus on CNS drug-like properties to generate compounds with superior kinase selectivity and metabolic stability as compared to previously disclosed DLK inhibitors. These compounds, exemplified by inhibitor 14, retain excellent CNS penetration

  存在大量数据表明双亮氨酸拉链激酶（DLK，MAP3K12）是神经元损伤后和慢性神经退行性疾病中神经元变性的保守调节剂。因此，人们对鉴定具有与这些适应症的发展相适应的特征的DLK抑制剂具有相当大的兴趣。在本文中，我们使用基于结构的药物设计与对CNS药物样性质的关注相结合，以产生与先前公开的DLK抑制剂相比具有优异的激酶选择性和代谢稳定性的化合物。这些化合物以抑制剂14为例，在给药超过数天后，在浓度超过脑中抑制DLK所需的浓度后，仍具有出色的CNS渗透性和良好的耐受性。