(R)-N-(3,3-difluoro-1-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-3-(imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methylbenzamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 茚满类
• 英文名称: (R)-N-(3,3-difluoro-1-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-3-(imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methylbenzamide
• 英文别名: N-[(1R)-3,3-difluoro-1-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2-dihydroinden-5-yl]-3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methylbenzamide
• 化学式: C₃₀H₂₈F₂N₆O
• 分子量: 526.589
• InChiKey: BPLVEFPXYUJTQJ-HHHXNRCGSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  65.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-碘-4-甲基苯甲酸 在 4-二甲氨基吡啶 、 copper(l) iodide 、 四(三苯基膦)钯 、 氯化亚砜 、 二氧化碳 、 二乙胺 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 22.0h， 生成 (S)-N-(3,3-difluoro-1-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-3-(imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methylbenzamide 、 (R)-N-(3,3-difluoro-1-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-3-(imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methylbenzamide
  参考文献：
  名称：

  发现含有 ( S )-3,3-Difluoro-1-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1 H - inden 支架作为 BCR 的高效泛抑制剂的候选物ABL 激酶，包括 T315I 抗性突变体，用于治疗慢性粒细胞白血病

  摘要：

  BCR-ABL 激酶抑制是治疗慢性粒细胞白血病 (CML) 的有效策略。在此，我们报告了带有二氟茚支架的化合物3a-P1，它是一种针对 BCR-ABL 突变体（包括最难治的 T315I 突变体）的新型强效泛抑制剂。由于特权 ( S )-异构体与其 ( R )-异构体3a-P2 相比，3a-P1对 K562 和 Ku812 CML 细胞以及 BCR-ABL 和 BCR-ABL T315I BaF3 细胞表现出有效的抗增殖活性，IC 50值为分别为 0.4、0.1、2.1 和 4.7 nM。3a-P1在一系列分析中显示出良好的安全性，包括单剂量毒性、hERG K +, 和遗传毒性。它还显示出良好的小鼠药代动力学特性，具有良好的口服生物利用度 (32%)、合理的半衰期 (4.61 h) 和高暴露 (1386 h·ng/mL)。重要的是，在携带 BCR-ABL T315I的 BaF3 小鼠异种移植模型中，3a-P1表现出比

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c00082

文献信息

• Protein Kinase Inhibitors
  申请人：ASTAR BIOTECH LLC

  公开号：US20140364436A1

  公开（公告）日：2014-12-11

  The present invention relates to compounds of Formula VIII with absolute configuration R or S: as well as pharmaceutically acceptable salts, hydrates, or solvates thereof, wherein the variables are described herein. The present invention further relates to pharmaceutical compositions which comprise the compounds of Formula VIII, and to methods for inhibiting protein kinase and methods of treating diseases, such as cancers, inflammation.

  本发明涉及具有绝对构型R或S的VIII式化合物，以及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中变量在此描述。本发明还涉及包括VIII式化合物的制药组合物，以及抑制蛋白激酶的方法和治疗疾病的方法，例如癌症、炎症等。
• US9174996B2
  申请人：——

  公开号：US9174996B2

  公开（公告）日：2015-11-03
• [EN] PROTEIN KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE PROTÉINE KINASE
  申请人：ASTAR BIOTECH LLC

  公开号：WO2016029776A1

  公开（公告）日：2016-03-03

  The compounds of Formula (VIII) with absolute configuration R or S, as well as pharmaceutically acceptable salts, hydrates, or solvates thereof, wherein the variables are described herein. The pharmaceutical compositions which comprise the compounds of Formula (VIII), and methods for inhibiting protein kinase and methods of treating diseases, such as cancers, inflammation are provided.
• Discovery of a Candidate Containing an (<i>S</i>)-3,3-Difluoro-1-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1<i>H</i>-inden Scaffold as a Highly Potent Pan-Inhibitor of the BCR-ABL Kinase Including the T315I-Resistant Mutant for the Treatment of Chronic Myeloid Leukemia
  作者：Dongfeng Zhang、Peng Li、Yongxin Gao、Yaoyao Song、Yaqin Zhu、Hong Su、Beibei Yang、Li Li、Gang Li、Ningbo Gong、Yang Lu、Huanjie Shao、Chunrong Yu、Haihong Huang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c00082

  日期：2021.6.10

  BCR-ABL kinase inhibition is an effective strategy for the treatment of chronic myeloid leukemia (CML). Herein, we report compound 3a-P1, bearing a difluoro-indene scaffold, as a novel potent pan-inhibitor against BCR-ABL mutants, including the most refractory T315I mutant. As the privileged (S)-isomer compared to its (R)-isomer 3a-P2, 3a-P1 exhibited potent antiproliferative activities against K562 and

  BCR-ABL 激酶抑制是治疗慢性粒细胞白血病 (CML) 的有效策略。在此，我们报告了带有二氟茚支架的化合物3a-P1，它是一种针对 BCR-ABL 突变体（包括最难治的 T315I 突变体）的新型强效泛抑制剂。由于特权 ( S )-异构体与其 ( R )-异构体3a-P2 相比，3a-P1对 K562 和 Ku812 CML 细胞以及 BCR-ABL 和 BCR-ABL T315I BaF3 细胞表现出有效的抗增殖活性，IC 50值为分别为 0.4、0.1、2.1 和 4.7 nM。3a-P1在一系列分析中显示出良好的安全性，包括单剂量毒性、hERG K +, 和遗传毒性。它还显示出良好的小鼠药代动力学特性，具有良好的口服生物利用度 (32%)、合理的半衰期 (4.61 h) 和高暴露 (1386 h·ng/mL)。重要的是，在携带 BCR-ABL T315I的 BaF3 小鼠异种移植模型中，3a-P1表现出比