(S)-N-(2-(1-(chloromethyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-1H-benzo[e]indole-3-carbonyl)-1H-indol-5-yl)-1H-indole-2-carboxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: (S)-N-(2-(1-(chloromethyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-1H-benzo[e]indole-3-carbonyl)-1H-indol-5-yl)-1H-indole-2-carboxamide
• 英文别名: (+)-seco-CBI-indole₂；Seco-cbi-indole；N-[2-[(1S)-1-(chloromethyl)-5-hydroxy-1,2-dihydrobenzo[e]indole-3-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-1H-indole-2-carboxamide
• 化学式: C₃₁H₂₃ClN₄O₃
• 分子量: 535.002
• InChiKey: OMTPLEBPJORDFA-LJQANCHMSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.1
• 拓扑面积：
  101
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-N-(2-(1-(chloromethyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-1H-benzo[e]indole-3-carbonyl)-1H-indol-5-yl)-1H-indole-2-carboxamide 在 碳酸氢钠 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 (+)-(8bR,9aS)-1,2,9,9a-2-<<5-<(1H-indol-2ylcarbonyl)amino>-1H-indol-2-yl>carbonyl>tetrahydrocyclopropabenzindol-4-one <(+)-CBI-bis-indole>
  参考文献：
  名称：

  一类独特的经过还原活化的 Duocarmycin 和 CC-1065 类似物

  摘要：

  据报道，CBI-TMI 和 CBI-indole2 的 N-酰基 O-氨基苯酚衍生物是 Duocarmycin 和 CC-1065 类抗肿瘤剂的一类新的还原活化前药的原型成员。期望低氧肿瘤环境具有更高的还原能力，携带内在更高浓度的“还原性”亲核试剂（例如硫醇），能够激活此类衍生物（可调节的 NO 键裂解）并增加它们对前药治疗的敏感性。初步研究表明，前药在功能细胞试验中有效释放游离药物，细胞毒活性接近或匹配游离药物的活性，但仍保持基本稳定，对体外 DNA 烷基化条件无反应（<0.1-0.01% 游离药物释放）和pH 7.0 磷酸盐缓冲液，并在人血浆中表现出稳定的半衰期 (t1/2 = 3 h)。体内代表性 O-（酰氨基）前药的表征表明它们接近效力并超过游离药物本身（CBI-吲哚2）的功效，表明游离药物不仅能从无活性的前药中有效释放，而且它们提供了与体内受控或靶向释放相关的额外优势。

  DOI：

  10.1021/ja075398e
• 作为产物：
  描述：

  (4-(苄氧基)-1-碘萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯 在 盐酸 、 三丁基膦 、 10% palladium on activated carbon 、 乙基溴化镁 、 甲酸铵 、 sodium hydride 、 1,1'-azodicarbonyl-dipiperidine 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 mineral oil 为溶剂， 反应 23.08h， 生成 (S)-N-(2-(1-(chloromethyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-1H-benzo[e]indole-3-carbonyl)-1H-indol-5-yl)-1H-indole-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  1,2,9,9a-四氢环丙[c]苯并[e]吲哚-4-酮(CBI)的不对称合成

  摘要：

  描述了 CC-1065 的 1,2,9,9a-四氢环丙[ c ]苯并[ e ]吲哚-4-酮 (CBI) 类似物和多卡霉素 DNA 烷基化亚基的简短不对称合成。碘代环氧化物5 是通过用 ( S )-缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯对4进行后期烷基化而制备的，在室温下用 EtMgBr 处理，可直接得到光学纯醇6，收率 87% (99% ee)，衍生自选择性金属-卤素交换和随后的区域选择性分子内 6-内-四环素环化。使用 MeMgBr 或i- PrMgBr 也能提供高产率 (82−87%) 的产物，但需要大量的格氏试剂来实现金属-卤素交换和环化。6的O-脱苄基化后7的直接跨环螺环化提供N -Boc-CBI。该方法代表了迄今为止所描述的获得光学纯 CBI 烷基化亚基的最有效（9 个步骤，总体 31%）和最有效（99% ee）的途径。

  DOI：

  10.1021/jo102136w

文献信息

• [EN] CBI DERIVATIVES SUBJECT TO REDUCTIVE ACTIVATION<br/>[FR] DÉRIVÉS CBI SUJETS À UNE ACTIVATION RÉDUCTRICE
  申请人：SCRIPPS RESEARCH INST

  公开号：WO2009064908A1

  公开（公告）日：2009-05-22

  A unique class of N-acyl O-amino phenol prodrugs of CBI-TMI and CBI-indole2 were synthesized and shown to be prodrugs, subject to reductive activation by nucleophilic cleavage of a weak N-O bond, effectively releasing the free drug in functional cellular assays for cytotoxic activity approaching or matching the activity of the free drug, yet remain essentially stable to ex vivo DNA alkylation conditions. Most impressively, assessment of the in vivo antitumor activity of a representative O- (acylamino) prodrug, 8, indicate that they approach the potency and exceed the efficacy of the free drug itself (CBI-indole2), indicating that the inactive prodrugs not only effectively release the free drug in vivo, but that they offer additional advantages related to a controlled or targeted release in vivo.

  一种独特的N-酰基O-氨基酚前药类CBI-TMI和CBI-indole2已合成，并证明它们是前药，受到亲核断裂弱N-O键的还原激活，有效地释放自由药物，在功能细胞活性测定中表现出接近或匹配自由药物活性的细胞毒活性，同时在离体DNA烷基化条件下基本稳定。最令人印象深刻的是，评估代表性O-(酰胺基)前药8的体内抗肿瘤活性表明，它们接近或超过了自由药物本身（CBI-indole2）的效力，表明这些无活性前药不仅在体内有效释放自由药物，而且在体内提供了与控制或靶向释放相关的额外优势。
• Design, Synthesis, and Evaluation of Duocarmycin <i>O</i>-Amino Phenol Prodrugs Subject to Tunable Reductive Activation
  作者：James P. Lajiness、William M. Robertson、Irene Dunwiddie、Melinda A. Broward、George A. Vielhauer、Scott J. Weir、Dale L. Boger

  DOI：10.1021/jm1010397

  日期：2010.11.11

  prototypical members of a unique class of reductively activated (cleaved) prodrugs of the duocarmycin and CC-1065 family of antitumor agents. These prodrugs were designed to be potentially preferentially activated in hypoxic tumor environments which carry an intrinsically higher concentration of “reducing” nucleophiles (e.g., thiols) capable of activating such derivatives by nucleophilic cleavage of

  seco -CBI-吲哚2的一系列N-酰基O-氨基衍生物作为独特类别的还原激活（裂解）前药的原型成员，duocarmycin 和 CC-1065 家族的抗肿瘤剂。这些前药被设计为在低氧肿瘤环境中潜在地优先被激活，这些环境携带固有更高浓度的“还原性”亲核试剂（例如硫醇），能够通过弱 N-O 键的亲核裂解来激活此类衍生物。观察到这些前药具有显着的稳定性范围以及由此产生的与体外/体内生物效力的直接相关性，甚至在弱 N-O 键周围的电子和空间环境中也产生了细微的变化。几种前药的体内评估表明，有些药物接近效力并超过游离药物本身（CBI-吲哚2 )，表明前药可能提供与受控或靶向释放相关的额外优势。
• Cyclic N-Acyl O-Amino Phenol CBI Derivative
  申请人：BOGER Dale L.

  公开号：US20160016972A1

  公开（公告）日：2016-01-21

  A group of cyclic N-acyl O-amino phenol CBI derivatives were synthesized and shown to be pro-drugs, subject to reductive activation by cleavage of a N—O bond, effectively releasing the free drug in functional in vitro cellular assays for cytotoxic activity approaching the activity of the free drug, yet remain essentially stable to ex vivo DNA alkylation conditions. Assessment of the in vivo antitumor activity of a representative pro-drug indicates that a contemplated pro-drug approaches the potency and exceeds the efficacy of the free drug itself (CBI-indole 2 ), indicating that the inactive pro-drugs not only effectively release the free drug in vivo, but that they offer additional advantages related to a controlled or targeted release in vivo.

  一组环状N-酰基O-氨基苯酚CBI衍生物被合成并表明是前药，受还原活化的影响，通过断裂N-O键有效地释放自由药物，在体外细胞活性测定中，细胞毒性活性接近自由药物，但基本稳定于体外DNA烷基化条件。对代表性前药的体内抗肿瘤活性评估表明，考虑的前药接近于自由药物的效力，并超过了自由药物本身（CBI-indole2），表明不活性前药不仅在体内有效地释放自由药物，而且它们提供了与体内控制或靶向释放相关的额外优势。
• CBI Prodrug Analogs of CC-1065 and the Duocarmycins
  作者：Dale L. Boger

  DOI：10.1055/s-1999-3658

  日期：1999.8
• CBI DERIVATIVES SUBJECT TO REDUCTIVE ACTIVATION
  申请人：The Scripps Research Institute

  公开号：EP2227087B1

  公开（公告）日：2013-10-09