2-(6-((E)-2-((3R,3aS,4R,5S,7aR)-6,6-difluoro-3,5-dimethyl-1-oxooctahydroisobenzofuran-4-yl)vinyl)pyridin-3-yl)benzonitrile

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: 2-(6-((E)-2-((3R,3aS,4R,5S,7aR)-6,6-difluoro-3,5-dimethyl-1-oxooctahydroisobenzofuran-4-yl)vinyl)pyridin-3-yl)benzonitrile
• 英文别名: 2-[6-[(E)-2-[(3R,3aS,4R,5S,7aR)-6,6-difluoro-3,5-dimethyl-1-oxo-3,3a,4,5,7,7a-hexahydro-2-benzofuran-4-yl]ethenyl]pyridin-3-yl]benzonitrile
• 化学式: C₂₄H₂₂F₂N₂O₂
• 分子量: 408.448
• InChiKey: ZXVZGDFWMJMYDZ-BRUGUZGZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.8
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  63
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(6-((E)-2-((3R,3aS,4R,5S,7aR)-6,6-difluoro-3,5-dimethyl-1-oxooctahydroisobenzofuran-4-yl)vinyl)pyridin-3-yl)benzonitrile 在 双(三甲基硅烷基)氨基钾 、 2,4,6-三异丙基苯磺酰叠氮化物 、 溶剂黄146 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 1.3h， 以71%的产率得到2-(6-((E)-2-((3R,3aS,4R,5S,7aS)-7a-azido-6,6-difluoro-3,5-dimethyl-1-oxooctahydroisobenzofuran-4-yl)vinyl)pyridin-3-yl)benzonitrile
  参考文献：
  名称：

  在早期发现中推进蛋白酶激活受体 1 拮抗剂的先导优化

  摘要：

  Vorapaxar 是一种获批的药物，用于减少有心肌梗塞病史或外周动脉疾病患者的血栓性心血管事件。在发现 Vorapaxar 之后，继续进行药物化学努力以识别结构分化的线索。为实现这一目标，使用 C 环截断版本的 Vorapaxar 进行的广泛结构-活性关系研究最终发现了三个线索，分别表示为13、14和23。在这些线索中，化合物14具有良好的药代动力学特性和脱靶特征，这支持了探索性大鼠毒理学研究中的额外分析。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c02048
• 作为产物：
  描述：

  2-乙基呋喃 在 吡啶 、 盐酸 、 4-二甲氨基吡啶 、 sodium dihydrogenphosphate 、 草酰氯 、 lithium hydroxide monohydrate 、 二乙胺基三氟化硫 、 水 、 三甲基乙酰氯 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 N-甲基吡咯烷酮 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 丙酮 、 甲苯 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 72.58h， 生成 2-(6-((E)-2-((3R,3aS,4R,5S,7aR)-6,6-difluoro-3,5-dimethyl-1-oxooctahydroisobenzofuran-4-yl)vinyl)pyridin-3-yl)benzonitrile
  参考文献：
  名称：

  [EN] 7A-AMIDE SUBSTITUTED-6,6-DIFLUORO BICYCLIC HIMBACINE DERIVATIVES
  [FR] DÉRIVÉS BICYCLIQUES DE 7A-AMIDE SUBSTITUÉ-6,6-DIFLUORO HIMBACINE

  摘要：

  本发明涉及公式（结构表示）中的双环希巴辛衍生物或其药学上可接受的盐，其中：R1为-[C(Ra)(Rb)]x-[C(Rb)(Rb)]y-C(0)NH2，或-N(H)-[(CH2)]zC(0)-NH2；W为所述化合物中的任何一个，其余变量在此描述。本发明的化合物是PAR-1受体的有效抑制剂。这些创新的化合物可用于治疗或预防疾病状态，如ASC、心肌梗死或中风的二级预防，或PAD。

  公开号：

  WO2015026693A1

文献信息

• PREPARATION AND USE OF 7A-AMIDE SUBSTITUTED- 6,6-DIFLUORO BICYCLIC HIMBACINE DERIVATIVES AS PAR-1 RECEPTOR ANTAGONISTS
  申请人：MERCK SHARP & DOHME CORP.

  公开号：US20160185764A1

  公开（公告）日：2016-06-30

  The present invention relates to bicyclic himbacine derivatives of the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein: R 1 is —[C(R a )(R b )] x —[C(R b )(R b )] y —C(O)NH 2 , or —N(H)—[(CH 2 )] z —C(O)—NH 2 , W is and the remaining variables are described herein. The compounds of the invention are effective inhibitors of the PAR-1 receptor. The inventive compounds may be used for the treatment or prophylaxis of disease states such as ASC, secondary prevention of myocardial infarction or stroke, or PAD.

  本发明涉及公式的双环Himbacine衍生物或其药学上可接受的盐，其中：R1为—[C(Ra)(Rb)]x—[C(Rb)(Rb)]y—C(O)NH2，或—N(H)—[(CH2)]z—C(O)—NH2，W为，其余变量如此描述。本发明化合物是PAR-1受体的有效抑制剂。本发明化合物可用于治疗或预防疾病状态，如ASC，心肌梗死或中风的二级预防，或PAD。
• PREPARATION AND USE OF 7A-HETEROCYCLE SUBSTITUTED- 6,6-DIFLUORO BICYCLIC HIMBACINE DERIVATIVES AS PAR-1 RECEPTOR ANTAGONISTS
  申请人：YANG Zhiqiang

  公开号：US20160200715A1

  公开（公告）日：2016-07-14

  The present invention relates to bicyclic himbacine derivatives of the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein: R 1 is W is and the remaining variables are described herein. The compounds of the invention are effective inhibitors of the PAR-1 receptor. The inventive compounds may be used for the treatment or prophylaxis of disease states such as ASC, secondary prevention of myocardial infarction or stroke, or PAD.

  本发明涉及公式的二环氢黄樟素衍生物或其药学上可接受的盐，其中：R1为W，W为，其余变量在此描述。本发明化合物是PAR-1受体的有效抑制剂。本发明化合物可用于治疗或预防疾病状态，例如ASC，心肌梗死或中风的二级预防，或PAD。
• Preparation and use of 7a-heterocycle substituted-6,6-difluoro bicyclic himbacine derivatives as PAR-1 receptor antagonists
  申请人：Merck Sharp & Dohme Corp.

  公开号：US10322140B2

  公开（公告）日：2019-06-18

  The present invention relates to bicyclic himbacine derivatives of the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein: R1 is W is and the remaining variables are described herein. The compounds of the invention are effective inhibitors of the PAR-1 receptor. The inventive compounds may be used for the treatment or prophylaxis of disease states such as ASC, secondary prevention of myocardial infarction or stroke, or PAD.

  本发明涉及式如下的双环他巴戟碱衍生物 或其药学上可接受的盐 其中 R1 是 W 是 其余变量见本文所述。本发明的化合物是 PAR-1 受体的有效抑制剂。本发明化合物可用于治疗或预防 ASC、心肌梗塞或中风的二级预防或 PAD 等疾病。
• [EN] 7A-HETEROCYCLE SUBSTITUTED- 6, 6-DIFLUORO BICYCLIC HIMBACINE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS BICYCLIQUES DE 7A-HÉTÉROCYCLE SUBSTITUÉ-6,6-DIFLUORO HIMBACINE
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2015026685A8

  公开（公告）日：2015-05-07
• PREPARATION AND USE OF BICYCLIC HIMBACINE DERIVATIVES AS PAR-RECEPTOR ANTAGONISTS
  申请人：Merck Sharp & Dohme Corp.

  公开号：EP2822557B1

  公开（公告）日：2017-08-23