(2S,3S,4R)-di-tert-butyl 3-ethyl-4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (2S,3S,4R)-di-tert-butyl 3-ethyl-4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate
• 英文别名: tert-butyl N-(tert-butoxycabonyl)-3-ethyl-4-hydroxyprolinate；DI-Tert-butyl (2S,3S,4R)-3-ethyl-4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate；ditert-butyl (2S,3S,4R)-3-ethyl-4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate
• 化学式: C₁₆H₂₉NO₅
• 分子量: 315.41
• InChiKey: IOIVOSPVIOJWRS-WOPDTQHZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.88
• 拓扑面积：
  76.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2S,3S,4R)-di-tert-butyl 3-ethyl-4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate 在 盐酸 、 Rh/Al₂O₃ 、 氢气 、 caesium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 1,2-二氯乙烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 生成 voxilaprevir
  参考文献：
  名称：

  泛基因型丙型肝炎病毒NS3 / 4A蛋白酶抑制剂voxilaprevir（GS-9857）的发现：Vosevi®的组成部分。

  摘要：

  丙型肝炎病毒（HCV）感染的治疗历来具有挑战性，原因是病毒遗传复杂性高，其中有八种不同的基因型和至少86种病毒亚型。虽然HCV NS3 / 4A蛋白酶抑制剂是基因1型感染的既定治疗选择，但对于某些化合物而言，基因2型和/或3型覆盖率有限以及血清丙氨酸转氨酶（ALT）升高，限制了该治疗类别的广泛应用。我们的发现工作集中在鉴定具有泛基因型抗病毒活性，抗药性相关替代物的覆盖率提高以及肝毒性风险降低的NS3 / 4A蛋白酶抑制剂上。为了实现这一目标，已确定了与保守的NS3 / 4A蛋白酶催化三联体的独特相互作用，从而改善了基因型3的抗病毒活性。我们进一步发现，对于这种治疗类别，蛋白质加合物的形成与临床ALT升高密切相关。通过结构修饰改善代谢稳定性并减少蛋白质加合物的形成最终产生了voxilaprevir。Voxilaprevir与sofosbuvir和velpatasvir的组合已证明具有泛基因型

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2019.03.037
• 作为产物：
  描述：

  N-BOC-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯 在 palladium on activated charcoal 、 氢气 、 zinc(II) chloride 作用下， 以 2-甲基四氢呋喃 、 乙醚 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 甲苯 为溶剂， -12.0~95.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 19.5h， 生成 (2S,3S,4R)-di-tert-butyl 3-ethyl-4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate
  参考文献：
  名称：

  CRYSTALLINE FORMS OF AN ANTIVIRAL COMPOUND

  摘要：

  抗丙型肝炎化合物的结晶形式（1aR,5S,8S,9S,10R,22aR）-5-叔丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基环丙基)磺酰胺基]羰基}环丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氢-8H-7,10-甲基环丙[18,19][1,10,3,6]二氧杂环戊二烯[11,12-b]喹诺沙啉-8-羧酰胺（化合物I）已在固态中制备和表征：同时提供了制造过程和使用结晶形式的方法。

  公开号：

  US20150175625A1

文献信息

• [EN] INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS<br/>[FR] INHIBITEURS DU VIRUS DE L'HÉPATITE C
  申请人：GILEAD SCIENCES INC

  公开号：WO2014008285A1

  公开（公告）日：2014-01-09

  Compounds of Formula I are disclosed, As well as pharmaceutically acceptable salts thereof. Methods of using said compounds and pharmaceutical compositions containing said compounds are also disclosed.

  化合物I的结构已经披露，以及其药用盐。还披露了使用这些化合物的方法和含有这些化合物的药物组合物。
• [EN] SUBSTITUTED PROLINE INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS REPLICATION<br/>[FR] INHIBITEURS PROLINE SUBSTITUÉE DE RÉPLICATION DU VIRUS DE L'HÉPATITE C
  申请人：INTERMUNE INC

  公开号：WO2012040242A1

  公开（公告）日：2012-03-29

  The embodiments provide compounds of the general Formulae I, la, II,IIa,III, IIIa, Illb, IV, IVa, IVb, V, Va, Vb, VI, VIa, VIb, and VIc, as well as compositions, including pharmaceutical compositions, comprising a subject compound. The embodiments further provide treatment methods, including methods of treating a hepatitis C virus infection and methods of treating liver fibrosis, the methods generally involving administering to an individual in need thereof an effective amount of a subject compound or composition. The embodiments also provide methods for the synthesis of subject compounds and intermediates in the synthetic methods.

  该实施例提供了一般式I、Ia、II、IIa、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb和VIc的化合物，以及包括药物化合物的组合物，包括制药组合物。该实施例还提供了治疗方法，包括治疗丙型肝炎病毒感染和治疗肝纤维化的方法，这些方法通常涉及向需要的个体施用所述化合物或组合物的有效量。该实施例还提供了用于合成所述化合物和合成方法中间体的方法。
• CRYSTALLINE FORMS OF AN ANTIVIRAL COMPOUND
  申请人：GILEAD SCIENCES, INC.

  公开号：US20150175625A1

  公开（公告）日：2015-06-25

  Crystalline forms of the anti-HCV compound (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-butyl-N-[(1R,2R)-2-(difluoromethyl)-1-[(1-methylcyclopropyl)sulfonyl]carbamoyl}cyclopropyl]-9-ethyl-18,18-difluoro-14-methoxy-3,6-dioxo-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-tetradecahydro-8H-7,10-methanocyclopropa[18,19][1,10,3,6]dioxadiazacyclononadecino[11,12-b]quinoxaline-8-carboxamide (Compound I) were prepared and characterized in the solid state: Also provided are processes of manufacture and methods of using the crystalline forms.

  抗丙型肝炎化合物的结晶形式（1aR,5S,8S,9S,10R,22aR）-5-叔丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-[(1-甲基环丙基)磺酰胺基]羰基}环丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氢-8H-7,10-甲基环丙[18,19][1,10,3,6]二氧杂环戊二烯[11,12-b]喹诺沙啉-8-羧酰胺（化合物I）已在固态中制备和表征：同时提供了制造过程和使用结晶形式的方法。
• [EN] MACROCYCLIC AND BICYCLIC INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS<br/>[FR] INHIBITEURS MACROCYCLIQUES ET BICYCLIQUES DU VIRUS DE L'HÉPATITE C
  申请人：GILEAD SCIENCES INC

  公开号：WO2014145095A1

  公开（公告）日：2014-09-18

  Compounds of formula (I):or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the various substituents are defined herein, methods of using said compounds, and pharmaceutical compositions containing said compounds.

  式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中各种取代基在此定义，使用上述化合物的方法以及含有该化合物的制药组合物。
• [EN] SALTS AS HCV INHIBITORS<br/>[FR] SELS UTILISÉS COMME INHIBITEURS DU VIRUS DE L'HÉPATITE C
  申请人：SUNSHINE LAKE PHARMA CO LTD

  公开号：WO2018028634A1

  公开（公告）日：2018-02-15

  Salts of compound (I) and pharmaceutically compositions thereof, specially a base addition salt, an acid addition salt of compound (I) and a pharmaceutically composition thereof, future the use of the compound and the pharmaceutical composition in the manufacture of a medicament for preventing, managing, treating or lessening hepatitis C virus (HCV) infection.

  化合物（I）的盐及其药物组合物，特别是化合物（I）的碱性盐、酸性盐及其药物组合物，以及将该化合物和药物组合物用于制造用于预防、管理、治疗或减轻丙型肝炎病毒（HCV）感染的药物。