(3aS,6aS)-5-[1-(2-fluorophenyl)-1H-indazol-4-yl]hexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-6(1H)-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: (3aS,6aS)-5-[1-(2-fluorophenyl)-1H-indazol-4-yl]hexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-6(1H)-one
• 英文别名: (3aS,6aS)-5-[1-(2-fluorophenyl)indazol-4-yl]-1,2,3,3a,4,6a-hexahydropyrrolo[2,3-c]pyrrol-6-one
• 化学式: C₁₉H₁₇FN₄O
• 分子量: 336.369
• InChiKey: JAFHKQLPMQZHIS-SGTLLEGYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  50.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  β-羟基异戊酸 、 (3aS,6aS)-5-[1-(2-fluorophenyl)-1H-indazol-4-yl]hexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-6(1H)-one 在 三乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.5h， 以62%的产率得到(3aS,6aS)-5-[1-(2-fluorophenyl)-1H-indazol-4-yl]-1-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)hexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-6-(1H)-one
  参考文献：
  名称：

  取代吲唑类药物作为Na v 1.7阻滞剂治疗疼痛

  摘要：

  Na v 1.7电压门控离子通道在疼痛信号传导途径中的作用的遗传验证使其成为潜在的新型止痛药开发目标。由于心血管和中枢神经系统的不良反应，非选择性Na v阻滞剂的应用常常受到限制。我们寻求具有口服活性，更高的选择性和良好的药物性质的更具选择性的Na v 1.7阻滞剂。本文所述的工作集中于一系列3-和4-取代的吲唑。3取代的吲唑的SAR研究得到了类似物7，其在体外和体内的活性良好，但在大鼠体内的药代动力学却很差。对4-取代的吲唑的优化产生了两种化合物27和48，具有良好的体外和体内活性，并具有改善的大鼠药代动力学特征。27和48在急性大鼠单碘乙酸盐诱发的骨关节炎模型的疼痛中均显示出强劲的活性，而48的亚慢性给药则显示在7天内向较低的EC 50转移。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b00063
• 作为产物：
  描述：

  2-氟苯肼盐酸盐 在 potassium phosphate 、 copper(l) iodide 、 10 wt% Pd(OH)2 on carbon 、 氢气 、 (1S,2S)-(+)-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺 、 caesium carbonate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 N-甲基吡咯烷酮 、 2,2,2-三氟乙醇 为溶剂， 20.0~140.0 ℃ 、206.85 kPa 条件下， 反应 3.0h， 生成 (3aS,6aS)-5-[1-(2-fluorophenyl)-1H-indazol-4-yl]hexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-6(1H)-one
  参考文献：
  名称：

  (Indazol-4-YL) Hexahydropyrrolopyrrolones and Methods of Use

  摘要：

  式（I）的化合物及其药用可接受的盐、酯、酰胺或放射标记形式，其中G、Ar、L1、Z1和Z2如规范中所定义，可用于治疗由电压门控钠通道如Na v 1.7和/或Na v 1.8预防或改善的病症或紊乱。公开了制备这些化合物的方法。还公开了式（I）化合物的药物组合物，以及使用这些化合物和组合物的方法。

  公开号：

  US20160264582A1

文献信息

• (INDAZOL-4-YL)HEXAHYDROPYRROLOPYRROLONES AND METHOD OF USE
  申请人：AbbVie Inc.

  公开号：EP3268366A1

  公开（公告）日：2018-01-17
• US9682985B2
  申请人：——

  公开号：US9682985B2

  公开（公告）日：2017-06-20
• [EN] (INDAZOL-4-YL)HEXAHYDROPYRROLOPYRROLONES AND METHOD OF USE<br/>[FR] (INDAZOL-4-YL)HEXAHYDROPYRROLOPYRROLONES ET LEUR MÉTHODE D'UTILISATION
  申请人：ABBVIE INC

  公开号：WO2016149169A1

  公开（公告）日：2016-09-22

  Compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts, esters, amides, or radiolabelled forms thereof, wherein GAr, L1, Z1and Z2are as defined in the specification, are useful in treating conditions or disorders prevented by or ameliorated by voltage-gated sodium channels, e.g., Nayl.7 and/or Nayl.8. Methods for making the compounds are disclosed. Also disclosed are pharmaceutical compositions of compounds of formula (I), and methods for using such compounds and compositions for the treatment of pain.
• (Indazol-4-YL) Hexahydropyrrolopyrrolones and Methods of Use
  申请人：AbbVie Inc.

  公开号：US20160264582A1

  公开（公告）日：2016-09-15

  Compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts, esters, amides, or radiolabelled forms thereof, wherein G Ar , L 1 , Z 1 and Z 2 are as defined in the specification, are useful in treating conditions or disorders prevented by or ameliorated by voltage-gated sodium channels, e.g., Na v 1.7 and/or Na v 1.8. Methods for making the compounds are disclosed. Also disclosed are pharmaceutical compositions of compounds of formula (I), and methods for using such compounds and compositions.

  式（I）的化合物及其药用可接受的盐、酯、酰胺或放射标记形式，其中G、Ar、L1、Z1和Z2如规范中所定义，可用于治疗由电压门控钠通道如Na v 1.7和/或Na v 1.8预防或改善的病症或紊乱。公开了制备这些化合物的方法。还公开了式（I）化合物的药物组合物，以及使用这些化合物和组合物的方法。
• Substituted Indazoles as Na_v1.7 Blockers for the Treatment of Pain
  作者：Jennifer M. Frost、David A. DeGoey、Lei Shi、Rebecca J. Gum、Meagan M. Fricano、Greta L. Lundgaard、Odile F. El-Kouhen、Gin C. Hsieh、Torben Neelands、Mark A. Matulenko、Jerome F. Daanen、Madhavi Pai、Nayereh Ghoreishi-Haack、Cenchen Zhan、Xu-Feng Zhang、Michael E. Kort

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b00063

  日期：2016.4.14

  makes it an appealing target for the potential development of new pain drugs. The utility of nonselective Nav blockers is often limited due to adverse cardiovascular and CNS side effects. We sought more selective Nav1.7 blockers with oral activity, improved selectivity, and good druglike properties. The work described herein focused on a series of 3- and 4-substituted indazoles. SAR studies of 3-substituted

  Na v 1.7电压门控离子通道在疼痛信号传导途径中的作用的遗传验证使其成为潜在的新型止痛药开发目标。由于心血管和中枢神经系统的不良反应，非选择性Na v阻滞剂的应用常常受到限制。我们寻求具有口服活性，更高的选择性和良好的药物性质的更具选择性的Na v 1.7阻滞剂。本文所述的工作集中于一系列3-和4-取代的吲唑。3取代的吲唑的SAR研究得到了类似物7，其在体外和体内的活性良好，但在大鼠体内的药代动力学却很差。对4-取代的吲唑的优化产生了两种化合物27和48，具有良好的体外和体内活性，并具有改善的大鼠药代动力学特征。27和48在急性大鼠单碘乙酸盐诱发的骨关节炎模型的疼痛中均显示出强劲的活性，而48的亚慢性给药则显示在7天内向较低的EC 50转移。