4a,9-dihydroxy-7a-(hydroxymethyl)-3-methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7(7aH)-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 菲及其衍生物
• 英文名称: 4a,9-dihydroxy-7a-(hydroxymethyl)-3-methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7(7aH)-one
• 英文别名: (4R,4aS,7aS,12bR)-4a,9-dihydroxy-7a-(hydroxymethyl)-3-methyl-1,2,4,5,6,13-hexahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7-one
• 化学式: C₁₈H₂₁NO₅
• 分子量: 331.368
• InChiKey: TUCMKNSLNAOLIZ-BTPDRXCOSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.5
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.61
• 拓扑面积：
  90.2
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  蒂巴因 在 lithium aluminium tetrahydride 、 正丁基锂 、 甲酸 、 硫酸 、 palladium on activated charcoal 、 氢气 、 双氧水 、 三溴化硼 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 正己烷 、 氯仿 、 溶剂黄146 为溶剂， -78.0~20.0 ℃ 、275.8 kPa 条件下， 反应 83.75h， 生成 4a,9-dihydroxy-7a-(hydroxymethyl)-3-methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7(7aH)-one
  参考文献：
  名称：

  UMB 425 的合成、建模和药理学评价，UMB 425 是一种具有降低耐受性的混合 μ 激动剂/δ 拮抗剂阿片类镇痛药

  摘要：

  阿片类药物用于治疗中度至重度疼痛，主要通过 μ 受体发挥镇痛作用。尽管传统的μ激动剂会引起不希望的副作用，包括耐受性，但δ拮抗剂的添加可以减弱所述副作用。在此，我们报告了 4a,9-dihydroxy-7a-(hydroxymethyl)-3-methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H -4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin -7(7a H)-one (UMB 425) 一种由蒂巴因合成的基于 5,14-桥接吗啡喃的 orvinol 前体。尽管 UMB 425 缺乏 δ 特异性基序，但 μ 和 δ 受体的构象采样药效团模型预测它在 μ 受体上具有与吗啡相似的功效，在 δ 受体上与纳曲酮相似，这是由于羟基部分与受体类似于orvinols。正如预测的那样，UMB 425 在受体结合和 [ 35S]GTPγS 在 CHO 细胞中的功能测定。小鼠体内研究表明，UMB

  DOI：

  10.1021/cn4000428

文献信息

• [EN] NOVEL MIXED μ AGONIST/ δ ANTAGONIST OPIOID ANALGESICS WITH REDUCED TOLERANCE LIABILITIES AND USES THEREOF<br/>[FR] NOUVEAUX ANALGÉSIQUES OPIOÏDES MIXTES AGONISTES &Mgr; / ANTAGONISTES &Dgr; PRÉSENTANT MOINS D'INCONVÉNIENTS LIÉS À LA TOLÉRANCE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：UNIV MARYLAND

  公开号：WO2014138378A1

  公开（公告）日：2014-09-12

  An opioid narcotics used for the treatment of moderate-to-severe pain that primarily exert their analgesic effects through μ receptors. Although, traditional μ agonists can cause undesired side effects, including tolerance, addition of δ antagonists can attenuate said side effects. The present invention includes 4a,9-dihydroxy-7a-(hydroxymethyl)-3 -methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H-4, 12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7(7aH)-one (UMB 425) a 5,14-bridged morphinan-based orvinol precursor, along with analogs of morphine, dihydromorphine, hydromorphone, codeine, dihydrocodeine, hydrocodone and ethylmorphine. Although UMB 425 lacks δ-specific motifs, conformationally sampled pharmacophore models for μ and δ receptors predict it to have efficacy similar to morphine at μ receptors and similar to naltrexone at δ receptors, due to the compound sampling conformations in which the hydroxyl moiety interacts with the receptors similar to orvinols. UMB 425 exhibits a mixed μ agonist/δ antagonist profile as determined in receptor binding. UMB 425 has mixed μ agonist/δ antagonist properties in vitro that translate to reduced tolerance liabilities in vivo.

  一种用于治疗中至重度疼痛的阿片类镇痛药物，主要通过μ受体发挥其镇痛作用。尽管传统的μ激动剂可能引起不良副作用，包括耐受性，但添加δ拮抗剂可以减轻这些副作用。本发明包括4a,9-二羟基-7a-(羟甲基)-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1 H-4,12-甲基苯并呋喃[3,2-e]异喹啉-7(7aH)-酮（UMB 425），一种基于5,14-桥联吗啡酮的奥维诺前体，以及吗啡、二氢吗啡、羟吗啡、可待因、二氢可待因、羟考酮和乙基吗啡的类似物。尽管UMB 425缺乏δ特异性基序，但μ和δ受体的构象采样药效模型预测其在μ受体上具有类似吗啡的功效，在δ受体上类似于纳曲酮，因为该化合物在构象采样中与受体相互作用的羟基部分类似于奥维诺酮。UMB 425在受体结合中表现出混合的μ激动剂/δ拮抗剂特性。UMB 425在体外表现出混合的μ激动剂/δ拮抗剂特性，这在体内转化为降低的耐受性风险。
• Synthesis and Structural Elucidation of a Pyranomorphinan Opioid and in Vitro Studies
  作者：Mohd. Imran Ansari、Jason R. Healy、Kellie Hom、Jeffrey R. Deschamps、Rae R. Matsumoto、Andrew Coop

  DOI：10.1021/acs.orglett.8b01025

  日期：2018.5.18

  During optimization of the synthesis of the mixed μ opioid agonist/δ opioid antagonist 5-(hydroxymethyl)oxymorphone (UMB425) for scale-up, it was unexpectedly discovered that the 4,5-epoxy bridge underwent rearrangement on treatment with boron tribromide (BBr3) to yield a novel opioid with a little-studied pyranomorphinan skeleton. This finding opens the pyranomorphinans for further investigations

  在优化混合μ阿片激动剂/δ阿片拮抗剂5-（羟甲基）氧吗啡酮（UMB425）的合成的过程中，意外地发现在用三溴化硼（BBr）处理后4,5-环氧桥发生了重排3）产生具有很少研究的吡喃吗啡喃骨架的新型阿片样物质。这一发现开启了吡喃吗啡喃类药物的药理学特征的进一步研究，并代表了一种具有双重特征（μvsδ）的新型药物类别，预计可产生较低的耐受性和依赖性。借助1D，2D NMR和X射线晶体结构确定结构。
• Synthesis, Modeling, and Pharmacological Evaluation of UMB 425, a Mixed μ Agonist/δ Antagonist Opioid Analgesic with Reduced Tolerance Liabilities
  作者：Jason R. Healy、Padmavani Bezawada、Jihyun Shim、Jace W. Jones、Maureen A. Kane、Alexander D. MacKerell、Andrew Coop、Rae R. Matsumoto

  DOI：10.1021/cn4000428

  日期：2013.9.18

  including tolerance, addition of δ antagonists can attenuate said side effects. Herein, we report 4a,9-dihydroxy-7a-(hydroxymethyl)-3-methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7(7aH)-one (UMB 425) a 5,14-bridged morphinan-based orvinol precursor synthesized from thebaine. Although UMB 425 lacks δ-specific motifs, conformationally sampled pharmacophore models for μ and δ

  阿片类药物用于治疗中度至重度疼痛，主要通过 μ 受体发挥镇痛作用。尽管传统的μ激动剂会引起不希望的副作用，包括耐受性，但δ拮抗剂的添加可以减弱所述副作用。在此，我们报告了 4a,9-dihydroxy-7a-(hydroxymethyl)-3-methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H -4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin -7(7a H)-one (UMB 425) 一种由蒂巴因合成的基于 5,14-桥接吗啡喃的 orvinol 前体。尽管 UMB 425 缺乏 δ 特异性基序，但 μ 和 δ 受体的构象采样药效团模型预测它在 μ 受体上具有与吗啡相似的功效，在 δ 受体上与纳曲酮相似，这是由于羟基部分与受体类似于orvinols。正如预测的那样，UMB 425 在受体结合和 [ 35S]GTPγS 在 CHO 细胞中的功能测定。小鼠体内研究表明，UMB