5-((3-(3-(dimethylamino)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-hydroxybenzyl)amino)-1H-indazole-3-carboxylic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: 5-((3-(3-(dimethylamino)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-hydroxybenzyl)amino)-1H-indazole-3-carboxylic acid
• 英文别名: 5-[[3-[3-(dimethylamino)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-oxidanyl-phenyl]methylamino]-2~{H}-indazole-3-carboxylic acid；5-[[3-[3-(dimethylamino)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-hydroxyphenyl]methylamino]-1H-indazole-3-carboxylic acid
• 化学式: C₁₉H₁₈N₆O₄
• 分子量: 394.39
• InChiKey: QZFNTDYKERMDQJ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.69
• 重原子数：
  29.0
• 可旋转键数：
  6.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.16
• 拓扑面积：
  140.4
• 氢给体数：
  4.0
• 氢受体数：
  8.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-((3-(3-(dimethylamino)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-hydroxybenzyl)amino)-1H-indazole-3-carboxylic acid 、 苯乙醛 在 溶剂黄146 、 sodium cyanoborohydride 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 2.0h， 以9%的产率得到5-((3-(3-(dimethylamino)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-hydroxybenzyl)(phenethyl)amino)-1H-indazole-3-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  使用DNA编码的化学文库筛选发现新型的强效羟基氧化酶1（HAO1）抑制剂。

  摘要：

  抑制羟酸氧化酶1（HAO1）是减轻原发性高草酸尿症1（PH1）患者丙氨酸-乙醛酸氨基转移酶（AGXT）活性降低所致的有毒草酸积累的一种策略。DNA编码化学文库（DECL）筛选提供了两种新型的有效HAO1抑制剂化学系列，分别由化合物3 – 6表示。通过各种结构-活性关系（SAR）探索方法，将化合物5进一步优化为29，具有增强的功效和吸收，分布，代谢和排泄（ADME）/药代动力学（PK）特性的化合物。由于含羧酸的化合物通常渗透性差，并且具有潜在的活性葡糖醛酸苷代谢产物，因此我们进行了简短的酸替代物初步研究，目的是鉴定不含酸的HAO1抑制剂。由化合物5引发的基于结构的药物设计导致鉴定出HAO1 31的非酸抑制剂，其功效较弱且通透性增加。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c02271
• 作为产物：
  描述：

  3-醛基水杨酸 在 碳酸氢钠 、 溶剂黄146 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 5-((3-(3-(dimethylamino)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-hydroxybenzyl)amino)-1H-indazole-3-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  使用DNA编码的化学文库筛选发现新型的强效羟基氧化酶1（HAO1）抑制剂。

  摘要：

  抑制羟酸氧化酶1（HAO1）是减轻原发性高草酸尿症1（PH1）患者丙氨酸-乙醛酸氨基转移酶（AGXT）活性降低所致的有毒草酸积累的一种策略。DNA编码化学文库（DECL）筛选提供了两种新型的有效HAO1抑制剂化学系列，分别由化合物3 – 6表示。通过各种结构-活性关系（SAR）探索方法，将化合物5进一步优化为29，具有增强的功效和吸收，分布，代谢和排泄（ADME）/药代动力学（PK）特性的化合物。由于含羧酸的化合物通常渗透性差，并且具有潜在的活性葡糖醛酸苷代谢产物，因此我们进行了简短的酸替代物初步研究，目的是鉴定不含酸的HAO1抑制剂。由化合物5引发的基于结构的药物设计导致鉴定出HAO1 31的非酸抑制剂，其功效较弱且通透性增加。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c02271

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：X CHEM INC

  公开号：WO2021050688A1

  公开（公告）日：2021-03-18

  The present invention relates to compositions and methods for the treatment of HA01 -associated disorders, such as primary hyperoxaluria 1.

  本发明涉及用于治疗与HA01相关的疾病的组合物和方法，例如一型原发性高草酸尿。
• Discovery of Novel, Potent Inhibitors of Hydroxy Acid Oxidase 1 (HAO1) Using DNA-Encoded Chemical Library Screening
  作者：Esther C. Y. Lee、Andrew J. McRiner、Katy E. Georgiadis、Julie Liu、Zooey Wang、Andrew D. Ferguson、Benjamin Levin、Moritz von Rechenberg、Christopher D. Hupp、Michael I. Monteiro、Anthony D. Keefe、Allison Olszewski、Charles J. Eyermann、Paolo Centrella、Yanbin Liu、Shilpi Arora、John W. Cuozzo、Ying Zhang、Matthew A. Clark、Christelle Huguet、Anna Kohlmann

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c02271

  日期：2021.5.27

  Inhibition of hydroxy acid oxidase 1 (HAO1) is a strategy to mitigate the accumulation of toxic oxalate that results from reduced activity of alanine–glyoxylate aminotransferase (AGXT) in primary hyperoxaluria 1 (PH1) patients. DNA-Encoded Chemical Library (DECL) screening provided two novel chemical series of potent HAO1 inhibitors, represented by compounds 3–6. Compound 5 was further optimized via

  抑制羟酸氧化酶1（HAO1）是减轻原发性高草酸尿症1（PH1）患者丙氨酸-乙醛酸氨基转移酶（AGXT）活性降低所致的有毒草酸积累的一种策略。DNA编码化学文库（DECL）筛选提供了两种新型的有效HAO1抑制剂化学系列，分别由化合物3 – 6表示。通过各种结构-活性关系（SAR）探索方法，将化合物5进一步优化为29，具有增强的功效和吸收，分布，代谢和排泄（ADME）/药代动力学（PK）特性的化合物。由于含羧酸的化合物通常渗透性差，并且具有潜在的活性葡糖醛酸苷代谢产物，因此我们进行了简短的酸替代物初步研究，目的是鉴定不含酸的HAO1抑制剂。由化合物5引发的基于结构的药物设计导致鉴定出HAO1 31的非酸抑制剂，其功效较弱且通透性增加。