3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-4-(3-trifluoromethyl-benzyl)-5H-furan-2-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-4-(3-trifluoromethyl-benzyl)-5H-furan-2-one
• 英文别名: 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-methoxy-phenyl)-4-(3-trifluoromethyl-benzyl)-5H-furan-2-one；3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-4-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]furan-2-one
• 化学式: C₂₆H₁₉F₃O₆
• 分子量: 484.428
• InChiKey: YLUYDFCTBUPYGJ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.9
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  74.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-4-oxobutyronitrile 在 sodium methylate 、 对甲苯磺酸 、 溶剂黄146 作用下， 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 反应 22.0h， 生成 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-4-(3-trifluoromethyl-benzyl)-5H-furan-2-one
  参考文献：
  名称：

  一系列口服活性γ-羟基丁烯内酯内皮素拮抗剂的构效关系。

  摘要：

  设计有效的和选择性的内皮素-1（ET-1）及其相关异肽类非肽拮抗剂是确定ET在人类疾病中的作用的重要工具。在本报告中，我们将描述详细的结构-活性关系（SAR）研究，该研究导致发现了一系列有效的丁烯内酯ETA选择拮抗剂。从微摩尔筛选产物PD012527开始，使用Topliss决策树分析导致发现纳摩尔ET（A）选择性拮抗剂PD155080。丁烯内酯环周围的进一步结构修饰直接导致了亚纳摩尔ETA选择性拮抗剂PD156707，IC50 = 0.3（ET（A））和780 nM（ET（B））。该系列化合物表现出以PD156707为例的功能活性。该衍生物抑制ETA受体介导的花生四烯酸从兔肾动脉血管平滑肌细胞中释放，IC50 = 1.1 nM，并且还抑制ET-1诱导的兔股动脉环收缩（ETA介导），pA2 = 7.6。PD156707还显示出体内功能活性，该活性功能抑制了大鼠以剂量依赖方式外源给予ET-1引

  DOI：

  10.1021/jm9606507

文献信息

• SUBSTITUTED 2(5H)FURANONE, 2(5H)THIOPHENONE AND 2(5H)PYRROLONE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS ENDOTHELIN ANTAGONISTS
  申请人：WARNER-LAMBERT COMPANY

  公开号：EP0714391A1

  公开（公告）日：1996-06-05
• US6017916A
  申请人：——

  公开号：US6017916A

  公开（公告）日：2000-01-25
• [EN] SUBSTITUTED 2(5H)FURANONE, 2(5H)THIOPHENONE AND 2(5H)PYRROLONE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS ENDOTHELIN ANTAGONISTS<br/>[FR] DERIVES DE 2(5H)FURANONE, 2(5H)THIOPHENONE ET 2(5H)PYRROLONE SUBSTITUES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'ANTAGONISTES DE L'ENDOTHELINE
  申请人：WARNER-LAMBERT COMPANY

  公开号：WO1995005376A1

  公开（公告）日：1995-02-23

  (EN) Compounds of formula (I), or a tautomeric open chain keto-acid form thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein: R1 is alkyl substituted or unsubstituted, straight, or branched, of from 1 to 12 carbon atoms, cycloalkyl substituted or unsubstituted of from 3 to 12 carbon atoms, phenyl substituted with from 1 to 5 substituents, naphthyl unsubstituted or substituted with from 1 to 5 substituents, or heteroaryl unsubstituted or substituted with from 1 to 5 substituents; R2 is alkyl substituted or unsubstituted, straight, or branched of from 1 to 12 carbon atoms, cycloalkyl substituted or unsubstituted of from 3 to 12 carbon atoms, aryl which is unsubstituted or substituted with from 1 to 5 substituents, heteroaryl wich is unsubstituted or substituted with from 1 to 3 substituents; R3 is alkyl substituted or unsubstituted, straight, or branched, of from 1 to 12 carbon atoms, cycloalkyl substituted or unsubstituted of from 3 to 12 carbon atoms, aryl which is unsubstituted or substituted with from 1 to 5 substituents, heteroaryl which is unsubstituted or substituted with from 1 to 3 substituents; R4 is hydrogen, hydroxy, halogen, SR5, OR5 wherein R5 is alkyl or substituted alkyl of from 1 to 7 carbon atoms, NR6R7 wherein R6 and R7 are each independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, substituted or unsubstituted phenyl, and (CH2)nOR5 wherein n is an integer of from 1 to 3; X is oxygen, S or NR8 wherein R8 is hydrogen, alkyl or substituted alkyl with the proviso that when R1 is monosubstituted phenyl and the substituent is p-methoxy, R3 is not unsubstituted phenyl, monosubstituted phenyl, or mesityl and with the further proviso when R2 is alkyl substituted, the substituent is not oxygen at the $g(a)-position to the furanone ring and with the further proviso that R1 and R3 are not both alkyl or alkyl substituted in the same molecule, their use as nonpeptide antagonists of endothelin I, as well as methods for the preparation and pharmaceutical compositions of the same, which are useful in treating elevated levels of endothelin, acute and chronic renal failure, hypertension, myocardial infarction, myocardial ischemia, cerebral vasospasm, cerebral ischemia, cerebral infarction, cirrhosis, septic shock, congestive heart failure, endotoxic shock, subarachnoid hemorrhage, arrhythmias, asthma, preeclampsia, atherosclerotic disorders including Raynaud's disease and restenosis, angina, cancer, pulmonary hypertension, ischemic disease, gastric mucosal damage, hemorrhagic shock, ischemic bowel disease, stroke, and diabetes.(FR) L'invention concerne des composés de la formule (I), ou leur forme céto-acide de chaîne ouverte tautomère, ou leur sel pharmacutiquement acceptable, formule dans laquelle: R1 est alkyle substitué ou non substitué, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone, cycloalkyle substitué ou non substitué ayant de 3 à 12 atomes de carbone, phényle substitué ayant de 1 à 5 substituants, naphtyle non substitué ou substitué par 1 à 5 substituants, ou hétéroaryle non substitué ou substitué par 1 à 5 substituants; R2 est alkyle substitué ou non substitué, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone, cycloalkyle substitué ou non substitué ayant de 3 à 12 atomes de carbone, aryle non substitué ou substitué par 1 à 5 substituants, hétéroaryle non substitué ou substitué par 1 à 3 substituants; R3 est alkyle substitué ou non substitué, linéaire ou ramifié, de 1 à 12 atomes de carbone, cycloalkyle substitué ou non substitué de 3 à 12 atomes de carbone, aryle non substitué ou substitué par 1 à 5 substituants, hétéroaryle non substitué ou substitué par 1 à 3 substituants; R4 est hydrogène, hydroxy, halogène, SR5, OR5 où R5 est alkyle ou alkyle substitué ayant de 1 à 7 atomes de carbone, NR6R7 où R6 et R7 sont chacun indépendamment hydrogène, alkyle, alkyle substitué, phényle substitué ou non substitué, et (CH2)nOR5 où n est un nombre entier compris entre 1 et 3; X est oxygène, S ou NR8 où R8 est hydrogène, alkyle ou alkyle substitué, à condition que, lorsque R1 est phényle monosubstitué et que le substituant est p-méthoxy, R3 n'est pas phényle non substitué, phényle monosubstitué, ou mésityle; à condition également que, lorsque R2 est alkyle substitué, le substituant n'est pas oxygène en position $g(a) de la chaîne furanone et à la condition supplémentaire que R1 et R3 ne sont pas tous les deux alkyle ou alkyle substitué dans la même molécule. L'invention concerne l'utilisation de ces composés comme antagonistes non peptidiques de l'endothéline I, de même que leurs procédés de préparation et leurs compositions pharmaceutiques, lesquelles sont utiles dans le traitement des taux élevés d'endothéline, de l'insuffisance rénale aiguë et chronique, de l'hypertension, de l'infarctus du myocarde, de l'ischémie myocardique, de l'angiospasme cérébral, de l'ischémie cérébrale, de l'infarctus cérébral, de la cirrhose, du choc septique, de l'insuffisance cardiaque, du choc endotoxique, de l'hémorragie sous-arachnoïdienne, des arythmies, de l'asthme, de l'éclampsisme, des troubles athéroscléreux y compris la maladie de Raynaud et la resténose, de l'angine, du cancer, de l'hypertension pulmonaire, de l'ischémie, des lésions de la muqueuse gastrique, du choc hémorragique, de la maladie de l'intestin ischémique, de l'ictus et des diabètes.
• Structure−Activity Relationships in a Series of Orally Active γ-Hydroxy Butenolide Endothelin Antagonists
  作者：William C. Patt、Jeremy J. Edmunds、Joseph T. Repine、Kent A. Berryman、Billy R. Reisdorph、Chet Lee、Mark S. Plummer、Aurash Shahripour、Stephen J. Haleen、Joan A. Keiser、Mike A. Flynn、Kathleen M. Welch、Elwood E. Reynolds、Ron Rubin、Brian Tobias、Hussein Hallak、Annette M. Doherty

  DOI：10.1021/jm9606507

  日期：1997.3.1

  to the subnanomolar ETA selective antagonist PD156707, IC50's = 0.3 (ET(A)) and 780 nM (ET(B)). This series of compounds exhibited functional activity exemplified by PD156707. This derivative inhibited the ETA receptor mediated release of arachidonic acid from rabbit renal artery vascular smooth muscle cells with an IC50 = 1.1 nM and also inhibited the ET-1 induced contraction of rabbit femoral artery

  设计有效的和选择性的内皮素-1（ET-1）及其相关异肽类非肽拮抗剂是确定ET在人类疾病中的作用的重要工具。在本报告中，我们将描述详细的结构-活性关系（SAR）研究，该研究导致发现了一系列有效的丁烯内酯ETA选择拮抗剂。从微摩尔筛选产物PD012527开始，使用Topliss决策树分析导致发现纳摩尔ET（A）选择性拮抗剂PD155080。丁烯内酯环周围的进一步结构修饰直接导致了亚纳摩尔ETA选择性拮抗剂PD156707，IC50 = 0.3（ET（A））和780 nM（ET（B））。该系列化合物表现出以PD156707为例的功能活性。该衍生物抑制ETA受体介导的花生四烯酸从兔肾动脉血管平滑肌细胞中释放，IC50 = 1.1 nM，并且还抑制ET-1诱导的兔股动脉环收缩（ETA介导），pA2 = 7.6。PD156707还显示出体内功能活性，该活性功能抑制了大鼠以剂量依赖方式外源给予ET-1引