利匹韦林 | 500287-72-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 微生物学(Microbiology)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 利匹韦林
• 中文别名: 利吡韦林；(E)-4-(4-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)苯腈
• 英文名称: rilpivirine
• 英文别名: RPV；TMC-278；4-[[4-[[4-[(1E)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile；edurant；4-[[4-[[4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile；4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile；R 278474；4-[[4-[4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethylanilino]pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile
• CAS: 500287-72-9
• 化学式: C₂₂H₁₈N₆
• 分子量: 366.425
• InChiKey: YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N

物化性质

• 熔点：
  245℃
• 沸点：
  634.1±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.27
• 溶解度：
  丙酮（微量溶解）、氯仿（微量溶解）、DMSO（微量溶解）、水（极微量）
• 颜色/状态：
  Slightly yellow crystalline powder
• 蒸汽压力：
  2.84X10-12 mm Hg at 25 °C (est)
• 解离常数：
  pKa = 5.6

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.09
• 拓扑面积：
  97.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

rilpivirine 主要通过 CYP3A4 和 CYP3A5 代谢为羟基化代谢物 M1、M2、M3 和 M4。UGT1A1 将 M2 代谢物葡萄糖醛酸化为 M6，UGT1A4 将 rilpivirine 葡萄糖醛酸化为 M5，而一个未知的 UGT 将 M4 代谢物葡萄糖醛酸化为 M7。

Rilpivirine is predominantly metabolized by CYP3A4 and CYP3A5 to the hydroxylated metabolites M1, M2, M3, and M4. UGT1A1 glucuronidates the M2 metabolite to form M6, UGT1A4 glucuronidates rilpivirine to form M5, and an unknown UGT glucuronidates the M4 metabolite to form M7.

来源:DrugBank

代谢

rilpivirine 通过细胞色素 P-450 (CYP) 同工酶 3A 进行代谢。

Rilpivirine is metabolized by the cytochrome P-450 (CYP) isoenzyme 3A.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

rilpivirine治疗的患者中有25%或更多的人出现血清转氨酶升高，但高于正常上限5倍的升高并不常见，发生在1%至4%的患者中。在接受rilpivirine治疗期间，血清转氨酶升高的比率在同时感染乙型或丙型肝炎病毒的患者中更高[约10%的患者的值超过5倍ULN]。rilpivirine的产品标签上有一个关于肝毒性的警告，特别是在同时感染HBV或HCV的患者中，并建议监测肝功能测试异常。在rilpivirine广泛临床使用的最初几年里，发表了一例肝脏损伤的病例报告。这个病例的特点是在开始治疗几天内血清ALT和AST显著升高，但没有黄疸，停药后迅速恢复（案例1）。没有皮疹、嗜酸性粒细胞增多或与其他典型的与奈韦拉平和依非韦伦相关的肝脏损伤相关的显著免疫过敏特征。因此，由于rilpivirine引起的临床上明显的肝毒性可能发生，但很罕见。

Serum aminotransferase elevations occur in 25% or more of patients on rilpivirine therapy, but elevations above 5 times the upper limit of normal are uncommon, occurring in 1% to 4% of patients. The rate of serum aminotransferase elevations during rilpivirine therapy is higher in patients who are coinfected with hepatitis B or C [~10% have values greater than 5 times ULN]. The product label for rilpivirine induces a warning about hepatotoxicity particularly in patients with HBV or HCV coinfection and recommends monitoring for liver test abnormalities. During the first several years of wide spread clinical use of rilpivirine, a single case report of liver injury was published. The case was marked by prominent elevations in serum ALT and AST without jaundice arising within days of starting therapy and resolving rapidly upon stopping (Case 1). There was no rash, eosinophilia or other prominent immunoallergic features which are typical of the liver injury associated with nevirapine and efavirenz. Thus, clinically apparent hepatotoxicity due to rilpivirine may occur but is rare.

来源:LiverTox

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：有限的信息表明，母亲每天服用25毫克的利匹韦林在乳汁和婴儿血清中产生较低的水平。在获得更多数据之前，可能会优先选择其他药物，特别是在哺乳新生儿或早产儿时。在美国和其他可以获取清洁水源和负担得起的替代喂养的国家，建议HIV阳性母亲不要母乳喂养婴儿，以避免HIV-1感染的后天传播。通过抗逆转录病毒治疗实现并维持病毒抑制，可以将母乳传播风险降低到1%以下，但并非零。在抗逆转录病毒治疗下，病毒载量持续不可检测的HIV感染者如果选择母乳喂养，应支持他们的决定。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，未找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，未找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:Limited information indicates that maternal rilpivirine doses of 25 mg daily produce low levels in milk and infant serum. Until more data become available, an alternate drug may be preferred, especially while nursing a newborn or preterm infant. In the US and other countries where access to clean water and affordable replacement feeding are available, it is recommended that mothers living with HIV not breastfeed their infants to avoid postnatal transmission of HIV-1 infection. Achieving and maintaining viral suppression with antiretroviral therapy decreases breastfeeding transmission risk to less than 1%, but not zero. Individuals with HIV who are on antiretroviral therapy with a sustained undetectable viral load and who choose to breastfeed should be supported in this decision. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 相互作用

奥美拉唑与利匹韦林同时使用已导致利匹韦林血浆浓度和AUC降低。其他质子泵抑制剂（例如，艾司奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑、雷贝拉唑）的同时使用也可能导致利匹韦林血浆浓度降低。利匹韦林与质子泵抑制剂的同时使用是禁忌的。

Concomitant use of omeprazole and rilpivirine has resulted in decreased rilpivirine plasma concentrations and AUC. Concomitant use of other proton-pump inhibitors (e.g., esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabeprazole) also may result in decreased rilpivirine plasma concentrations. Concomitant use of rilpivirine and proton-pump inhibitors is contraindicated.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

非洛地平和利培酮同时使用已导致利培酮血浆浓度和药时曲线下面积（AUC）降低。其他组胺H2受体拮抗剂（例如，西咪替丁、尼扎替丁、雷尼替丁）的同时使用也可能导致利培酮血浆浓度降低。利培酮和组胺H2受体拮抗剂应谨慎同时使用；组胺H2受体拮抗剂应在利培酮服用前至少12小时或服用后至少4小时给药。

Concomitant use of famotidine and rilpivirine has resulted in decreased rilpivirine plasma concentrations and area under the concentration-time curve (AUC). Concomitant use of other histamine H2-receptor antagonists (e.g., cimetidine, nizatidine, ranitidine) also may result in decreased rilpivirine plasma concentrations. Rilpivirine and histamine H2-receptor antagonists should be used concomitantly with caution; histamine H2-receptor antagonists should be administered at least 12 hours before or at least 4 hours after rilpivirine.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

与抗酸剂（如氢氧化铝、碳酸钙或氢氧化镁）可能存在药代动力学相互作用（降低血浆利匹韦林浓度）。抗酸剂和利匹韦林应谨慎同时使用；抗酸剂应在服用利匹韦林前至少2小时或服用后至少4小时给药。

Potential pharmacokinetic interaction with antacids such as aluminum hydroxide, calcium carbonate, or magnesium hydroxide (decreased plasma rilpivirine concentrations). Antacids and rilpivirine should be used concomitantly with caution; antacids should be administered at least 2 hours before or at least 4 hours after rilpivirine.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

• 吸收

rilpivirine 的 Tmax 为 3-4 小时，平均 AUC 为 2235 ± 851 ng·h/mL。25 毫克剂量在健康受试者中达到 Cmax 为 247 ng/mL，在 HIV-1 患者中达到 138.6 ng/mL。

Rilpivirine has a Tmax of 3-4 hours and has a mean AUC of 2235 ± 851 ng\*h/mL. A 25mg dose reaches a Cmax of 247 ng/mL in healthy subjects and 138.6 ng/mL in patients with HIV-1.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

rilpivirine 在粪便中消除了 85%，在尿液中消除了 6.1%。剂量的 25% 以未改变的原药形式在粪便中回收，而在尿液中以未改变的原药形式回收的剂量则少于 1%。

Rilpivirine is 85% eliminated in the feces and 6.1% eliminated in the urine. 25% of a dose is recovered in the feces as the unchanged parent drug, while <1% of a dose is recovered in the urine as the unchanged parent drug.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

在HIV-1患者中，中央室的有效分布容积为152-173升。

In HIV-1 patients, the apparent volume of distribution in the central compartment was 152-173 L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

在HIV-1患者中，估计表观总清除率为6.89-8.66 L/h。

In HIV-1 patients, the apparent total clearance is estimated to be 6.89-8.66 L/h.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

单次口服给药后，平均85%的剂量通过粪便消除（其中75%为代谢物），6%通过尿液消除（仅微量为未改变的利匹韦林）。

After a single oral dose, an average of 85% of the dose is eliminated in feces (75% as metabolites) and 6% is eliminated in urine (only trace amounts as unchanged rilpivirine).

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 海关编码：
  2933599090
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  Refrigerator

制备方法与用途

利匹韦林是一种非核苷类逆转录酶抑制剂，通常与其他抗逆转录病毒药物联合应用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。尽管使用利匹韦林可能会引起少数患者血清氨基转移酶短暂升高，罕有患者可出现临床明显的急性肝损伤。

生物活性 Rilpivirine (R278474, TMC27, DB08864) 是一种非核苷逆转录抑制剂（NNRTI），用于治疗HIV-1感染。它表现出显著的抗病毒活性，对野生型和选择性定位点单一及双重HIV-1突变体的EC50值范围为0.1 nM 至 2 nM。此外，Rilpivirine能有效抑制病毒复制，而第一代NNRTIs则无法在相同浓度下抑制复制，并且它能够产生高的基因屏障以防止突变发展。

靶点 靶点：逆转录酶

体外研究 在体外实验中，Rilpivirine 对野生型及选择性定位点单一和双重HIV-1突变体的EC50值范围为0.1 nM 至 2 nM。该药物能有效抑制病毒复制，而第一代NNRTIs 则在相同浓度下无法抑制复制，并且具有较高的基因屏障以阻止病毒突变的发展。

体内研究 静脉注射Rilpivirine 后，在大鼠体内的消除半衰期为4.4小时，在狗体内的消除半衰期为31小时。当通过PEG 400 口服给药时，Rilpivirine 在大鼠和狗体内的半衰期分别为2.8小时和39小时。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  利匹韦林 在 盐酸 、 甲烷 作用下， 以 水 、 异丙醇 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 4-{[4-({4-[(E)-2-氰基乙烯基]-2,6-二甲基苯基}氨基)-2-嘧啶基]氨基}苯甲腈盐酸盐(1:1)
  参考文献：
  名称：

  [EN] A METHOD OF PRODUCING HIGHLY PURE RILPIVIRINE AND ITS SALTS
  [FR] PROCÉDÉ DE PRODUCTION DE RILPIVIRINE EXTRÊMEMENT PURE ET DE SES SELS

  摘要：

  一种制备式I的Rilpivirine或其适宜盐的方法，包括在甲基异丁基酮中，在极性添加剂的存在下，通过将式II的苯胺衍生物的氢卤化物与式III的氯吡咯烷反应。

  公开号：

  WO2016116074A1
• 作为产物：
  描述：

  4-{[4-({4-[(E)-2-氰基乙烯基]-2,6-二甲基苯基}氨基)-2-嘧啶基]氨基}苯甲腈盐酸盐(1:1) 在 potassium carbonate 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 3.0h， 以18.6 g的产率得到利匹韦林
  参考文献：
  名称：

  [EN] IMPROVED PROCESS FOR PREPARATION OF RILPIVIRINE AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF
  [FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA PRÉPARATION DE RILPIVIRINE ET DE SELS PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES DE CELLE-CI

  摘要：

  本发明公开了一种改进的利托那韦盐酸盐制备工艺。该工艺包括a) 在相转移催化剂的存在下，反应3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)-丙烯腈盐酸盐和4-[(4-氯嘧啶-2-基)氨基]苯腈，然后与酸盐化；b) 将利托那韦酸加盐转化为利托那韦盐酸盐。

  公开号：

  WO2013179105A1

文献信息

• Pharmaceutical compositions comprising a basic drug compound, a surfactant, and a physiologically tolerable water soluble acid
  申请人：Vandecruys Roger Petrus Gerebern

  公开号：US09192577B2

  公开（公告）日：2015-11-24

  The invention provides a novel pharmaceutical composition comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base characterized in that the acid respectively base:drug compound ratio is at least 1:1 by weight.

  这项发明提供了一种新型的药物组合物，包括一种碱性或酸性药物化合物、表面活性剂和一种生理耐受的水溶性酸或碱，其特点在于酸或碱与药物化合物的比例至少为1:1（按重量计）。
• [EN] RILPIVIRINE HYDROCHLORIDE<br/>[FR] CHLORHYDRATE DE RILPIVIRINE
  申请人：HETERO RESEARCH FOUNDATION

  公开号：WO2013038425A1

  公开（公告）日：2013-03-21

  As used herein the term "room temperature" refers to a temperature of about 25°C to about 35°C. According to one aspect of the present invention, there IS provided a novel process for the preparation of rilpivirine, which comprises: a) condensing the (E)-3-( 4-amino-3,5-dimethylphenyl)acrylonitrile hydrochloride with 4-( 4-chloropyrimidin-2-ylamino )benzonitrile m the presence of Nmethylpyrrolidone; b) heating the contents obtained in step (a) at about 75 to 95°C to obtain a solution; c) cooling the solution obtained in step (b) at below 35°C; d) adding water to the reaction mass; and e) isolating rilpivirine. The reaction in step (b) may preferably be heated to 100 to 110°C. Step (c) may preferably be carried out at room temperature. Rilpivirine may be isolated in step (e) by the methods known such as Filtration or centrifugation.

  在这里使用的术语“室温”指的是大约25°C到大约35°C的温度。根据本发明的一个方面，提供了一种制备利匹韦林的新工艺，该工艺包括：a）将（E）-3-（4-氨基-3,5-二甲基苯基）丙烯腈盐酸盐与4-（4-氯嘧啶-2-基氨基）苯腈在N-甲基吡咯烷酮的存在下进行缩合；b）将步骤（a）中获得的物质加热至大约75至95°C以获得溶液；c）将步骤（b）中获得的溶液在35°C以下冷却；d）向反应物中加水；e）分离出利匹韦林。步骤（b）中的反应优选加热至100至110°C。步骤（c）优选在室温下进行。利匹韦林可以通过步骤（e）中已知的方法如过滤或离心进行分离。
• RILPIVIRINE HYDROCHLORIDE
  申请人：HETERO RESEARCH FOUNDATION

  公开号：US20140350038A1

  公开（公告）日：2014-11-27

  The present invention provides a novel process for the preparation of rilpivirine. The present invention also provides a novel process for the preparation of rilpivirine hydrochloride. The present invention further provides a rilpivirine hydrochloride monohydrate, process for its preparation and pharmaceutical compositions comprising it.

  本发明提供了一种制备利匹韦林的新工艺。本发明还提供了一种制备盐酸利匹韦林的新工艺。本发明进一步提供了利匹韦林盐酸一水合物，其制备工艺以及包含它的药物组合物。
• Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
  申请人：Sweeney Zachary Kevin

  公开号：US20080249151A1

  公开（公告）日：2008-10-09

  Compounds of formula I, wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X, Y, and Ar are as defined herein or pharmaceutically acceptable salts thereof, inhibit HIV-1 reverse transcriptase and afford a method for prevention and treatment of HIV-1 infections and the treatment of AIDS and/or ARC. The present invention also relates to compositions containing compounds of formula I useful for the prevention and treatment of HIV-1 infections and the treatment of AIDS and/or ARC.

  式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Ar如本文所定义或其药学上可接受的盐，抑制HIV-1逆转录酶，并提供一种预防和治疗HIV-1感染以及治疗艾滋病和/或ARC的方法。本发明还涉及含有式I化合物的组合物，用于预防和治疗HIV-1感染以及治疗艾滋病和/或ARC。
• Chemical Compounds
  申请人：Johns Brian A

  公开号：US20110152303A1

  公开（公告）日：2011-06-23

  Novel diarylpyrimidine derivatives and pharmaceutically acceptable salts, solvates or hydrates thereof, designed to inhibit HIV reverse transcriptase, are provided, and a pharmaceutical composition containing the same, especially an anti-HIV agent. More specifically, novel diarylpyrimidine derivatives that are derivatives of the HIV reverse transcriptase inhibitor TMC278 of formula (1 a ) are provided, and pharmaceutically acceptable salts, solvates or hydrates thereof.

  提供了一种新型的二芳基嘧啶衍生物及其药用可接受的盐、溶剂化物或水合物，旨在抑制HIV逆转录酶，以及含有该化合物的药物组合物，尤其是抗HIV药物。更具体地说，提供了一种新型的二芳基嘧啶衍生物，它是HIV逆转录酶抑制剂TMC278的衍生物，其化学公式为(1a)，以及药用可接受的盐、溶剂化物或水合物。