利昔伐坦; 利伐普坦 | 168079-32-1

• 物质功能分类: 原料药 - 泌尿系统用药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 利昔伐坦; 利伐普坦
• 中文别名: 利希普坦；利伐普坦；利昔伐坦；利昔伐坦;利伐普坦
• 英文名称: lixivaptan
• 英文别名: N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10(11H)-ylcarbonyl)-3-chlorophenyl]-5-fluoro-2-methylbenzamide；N-[3-chloro-4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-10(11H)-ylcarbonyl)phenyl]-5-fluoro-2-methylbenzamide；N-[3-chloro-4-(5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-carbonyl)-phenyl]-5-fluoro-2-methyl-benzamide；5-fluoro-2-methyl-N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10(11H)-ylcarbonyl)-3-chlorophenyl]benzamide；N-[4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10(11H)ylcarbonyl)-3-chlorophenyl]-5-fluoro-2-methyl-benzamide；N-[3-chloro-4-(6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-5-carbonyl)phenyl]-5-fluoro-2-methylbenzamide
• CAS: 168079-32-1
• 化学式: C₂₇H₂₁ClFN₃O₂
• 分子量: 473.934
• InChiKey: PPHTXRNHTVLQED-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >114°C (dec.)
• 沸点：
  626.5±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.32
• 溶解度：
  在DMSO中的溶解度为20mg/mL，澄清

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.8
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.11
• 拓扑面积：
  54.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C，密封保存，干燥环境。

SDS

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模块 1. 化学品
1.1 产品标识符
: Lixivaptan
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
VPA 985
WAY-VPA 985
N-[3-Chloro-4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-10(11H)-ylcarbonyl)phenyl]-5-fluoro-2-methylbenzamide
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅用于研发。不作为药品、家庭或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS-分类
急性毒性, 经口 (类别 5)
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
象形图 无
警示词 警告
危险申明
H303 吞咽可能有害。
警告申明
响应
P312 如感觉不适，呼救中毒控制中心或医生.
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: VPA 985
别名
WAY-VPA 985
N-[3-Chloro-4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-10(11H)-
ylcarbonyl)phenyl]-5-fluoro-2-methylbenzamide
: C27H21ClFN3O2
分子式
: 473.93 g/mol
分子量
组分 浓度或浓度范围
N-[3-Chloro-4-(5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-10(11H)-ylcarbonyl)phenyl]-5-fluoro-2-
methylbenzamide
-
化学文摘登记号(CAS 168079-32-1
No.)

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 向到现场的医生出示此安全技术说明书。
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如呼吸停止,进行人工呼吸。 请教医生。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。 请教医生。
眼睛接触
用水冲洗眼睛作为预防措施。
食入
切勿给失去知觉者通过口喂任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,抗乙醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物, 氯化氢气体, 氟化氢
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 作业人员防护措施、防护装备和应急处置程序
使用个人防护用品。 避免粉尘生成。 避免吸入蒸气、烟雾或气体。 避免吸入粉尘。
6.2 环境保护措施
不要让产品进入下水道。
6.3 泄漏化学品的收容、清除方法及所使用的处置材料
收集和处置时不要产生粉尘。 扫掉和铲掉。 放入合适的封闭的容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
避免形成粉尘和气溶胶。
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 使容器保持密闭，储存在干燥通风处。
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
根据良好的工业卫生和安全规范进行操作。 休息前和工作结束时洗手。
个体防护设备
眼/面保护
请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
根据危险物质的类型，浓度和量，以及特定的工作场所选择身体保护措施。,
防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和数量来选择。
呼吸系统防护
不需要保护呼吸。如需防护粉尘损害，请使用N95型（US）或P1型（EN 143)防尘面具。
呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 固体
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
无数据资料
f) 沸点、初沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
不适用
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸气压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 密度/相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不相容的物质
强氧化剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
无数据资料
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 如服入是有害的。
皮肤 通过皮肤吸收可能有害。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 可能引起眼睛刺激。
接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: 无数据资料

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物累积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不良影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和不可回收的溶液交给有许可证的公司处理。
与易燃溶剂相溶或者相混合，在备有燃烧后处理和洗刷作用的化学焚化炉中燃烧
受污染的容器和包装
按未用产品处置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.2 联合国运输名称
欧洲陆运危规: 非危险货物
国际海运危规: 非危险货物
国际空运危规: 非危险货物
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 国际空运危规: 否
海洋污染物（是/否）: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

概述

利希普坦（Lixivaptan，1）是由美国惠氏（Wyeth）公司研发的一种非肽类口服选择性精氨酸加压素V2受体拮抗剂。其化学名为N-[3-氯-4-(10,11-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-10-基羰基)苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。

用途

利希普坦用于治疗充血性心力衰竭（CHF）、肝硬化并发低钠血症和抗利尿激素分泌失调综合征（SIADH）病人时，其能提高自由水清除率而不影响肾钠的排出，也不会激活神经内分泌系统，并具有较高的安全性和耐受性。

生物活性

Lixivaptan (VPA-985, WAY-VPA 985) 是一种具有口服活性、选择性的血管加压素受体 V2 拮抗剂。其对人和大鼠的IC50值分别为1.2 nM 和 2.3 nM。

靶点

• IC50: 1.2 nM (human V2), 2.3 nM (rat V2)

体外研究

Lixivaptan 在体外表现出对V2受体的竞争性拮抗活性。

体内研究

在清醒犬中，给予利希普坦（1 mg/kg、3 mg/kg 和 10 mg/kg 口服）后，与血管加压素治疗组相比，自由水清除率分别增加了438%、1018%和1133%，而渗透浓度从1222 mOsm/kg 下降至307 mOsm/kg、221 mOsm/kg 和 175 mOsm/kg。在缺乏血管加压素的Brattleboro大鼠中，利希普坦（10 mg/kg 口服）每日两次连续给药五天后显示出持续的拮抗作用，没有表现出激动剂效果。在随机双盲安慰剂对照递增单剂量研究中，患者在用药前禁水一夜后口服30 mg、75 mg或150 mg利希普坦，所有三个剂量均增加了尿量和血清钠浓度，并且产生了显著的剂量相关性降低尿渗透浓度。二期临床试验表明，在充血性心力衰竭、肝硬化伴有腹水或抗利尿激素分泌不适当综合症患者中，利希普坦能增加水清除率而不影响肾钠排出或激活神经内分泌系统。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  利昔伐坦; 利伐普坦 在 二甲基二环氧乙烷 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 生成 N-(3-chloro-4-(3-oxo-5,10-dihydro-3H-benzo[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepine-10-carbonyl)phenyl)-5-fluoro-2-methylbenzamide
  参考文献：
  名称：

  Identification and synthesis of major metabolites of Vasopressin V2-receptor agonist WAY-151932, and antagonist, Lixivaptan®

  摘要：

  Small molecule agonists and antagonists of the V-2-vasopressin receptor have been discovered and have undergone clinical trials. In conjunction with these discovery programs, the synthesis and biological testing of various metabolites associated with these clinical targets were actively pursued. We now report the results of our synthetic efforts and the corresponding biological data generated for several of the metabolites of WAY-151932 and CL-347985 (Lixivaptan (R)). (c) 2007 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2007.08.053
• 作为产物：
  描述：

  5-氟-2-甲基苯甲酸 在 三乙胺 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 9.0h， 生成 利昔伐坦; 利伐普坦
  参考文献：
  名称：

  一种改进的，可扩展的，无杂质的利西瓦普坦工艺

  摘要：

  已开发出一种优化的高效合成方法，用于从2-硝基苄基溴和吡咯-2-甲醛中合成立西伐坦。研究了该程序中的副产物和粗产物中的未知杂质。副产物通过1 H NMR或MS推测。未知杂质的特征在于1 H NMR，13 C NMR和HRMS，确认结构为N- [3-氯-4-（5 H-吡咯并[2,1- c ] [1,4]苯并二氮杂-10 （11 H）-基羰基）苯基] -N-（5-氟-2-甲基苯甲酰基）-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。之后，合成杂质以进行比较。获得目标产物立克伐普坦，总产率为47.6％，纯度为99.93％。这种经济高效且环保的工艺适用于规模化生产。

  DOI：

  10.1002/jhet.2176

文献信息

• Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
  申请人：American Cyanamid Company

  公开号：US05736540A1

  公开（公告）日：1998-04-07

  Tricyclic diazepines of the formula: ##STR1## wherein A, B, D, E, F, Y and Z are defined in the specification which compounds have vasopressin and oxytocin antagonist activity.

  三环二氮杂苯的化学式为：##STR1## 其中A、B、D、E、F、Y和Z在规范中有定义，这些化合物具有抗利尿激素和催产素拮抗活性。
• DRUG DERIVATIVES
  申请人：Craighead Mark

  公开号：US20130225594A1

  公开（公告）日：2013-08-29

  The present invention relates to derivatives of known active pharmaceutical compounds. These derivatives are differentiated from the parent active compound by virtue of being redox derivatives of the active compound. This means that one or more of the functional groups in the active compound has been converted to another group in one or more reactions which may be considered to represent a change of oxidation state. We refer to these compounds generally as redox derivatives. The derivatives of the invention may be related to the original parent active pharmaceutical compound by only a single step transformation, or may be related via several synthetic steps including one or more changes of oxidation state. In certain cases, the functional group obtained after two or more transformations may be in the same oxidation state as the parent active compound (and we include these compounds in our definition of redox derivatives). In other cases, the oxidation state of the derivative of the invention may be regarded as being different from that of the parent compound. In many cases, the compounds of the invention have inherent therapeutic activity on their own account. In some cases, this activity relative to the same target or targets of the parent compound is as good as or better than the activity which the parent compound has against the target or targets.

  本发明涉及已知活性药物化合物的衍生物。这些衍生物通过是活性化合物的氧化还原衍生物与母体活性化合物相区别。这意味着活性化合物中的一个或多个官能团已转化为另一组，在一项或多项反应中，这可以被认为代表氧化态的变化。我们通常将这些化合物称为氧化还原衍生物。发明中的衍生物可能与原始母体活性药物化合物仅通过单一步骤转换有关，或者可能通过包括一个或多个氧化态变化的几个合成步骤与之相关。在某些情况下，经过两个或更多转换后获得的官能团可能与母体活性化合物处于相同的氧化态（我们将这些化合物包括在我们的氧化还原衍生物定义中）。在其他情况下，发明的衍生物的氧化态可以被认为是与母体化合物不同的。在许多情况下，发明中的化合物本身就具有固有的治疗活性。在某些情况下，相对于母体化合物的相同靶点或靶点，这种活性与母体化合物针对该靶点或靶点的活性一样好或更好。
• 利希普坦晶型Ⅰ及其制备方法和用途
  申请人：天津药物研究院

  公开号：CN104059070A

  公开（公告）日：2014-09-24

  本发明属于抗心力衰竭药物领域，更具体地说，是涉及利希普坦（lixivaptan）的晶型Ⅰ及其制备方法、含有它的药物组合物及其在制造治疗低钠血症药物中的用途。本发明利希普坦晶型Ⅰ以2-氯-4-硝基苯甲酸为起始原料，经酯化，氢化还原，酰基化，水解，酰氯化等反应步骤制得，得到的利希普坦纯度为97.5%。该利希普坦晶型Ⅰ以其粉末X-射线衍射图表征。鉴于该化合物的良好发展前景及药学价值，获得纯度高、具有很确定晶型且重现性好的化合物是重要的。
• 利希普坦晶型Ⅴ及其制备方法和用途
  申请人：天津药物研究院

  公开号：CN104140429A

  公开（公告）日：2014-11-12

  本发明涉及利希普坦晶型Ⅴ及其制备方法，还涉及用本发明所得利希普坦晶型Ⅴ制备的药物组合物及用途。该利希普坦晶型Ⅴ以其粉末X-射线衍射图表征。
• 利希普坦的溶剂合物及其制备方法和用途
  申请人：天津药物研究院

  公开号：CN103694240A

  公开（公告）日：2014-04-02

  本发明涉及利希普坦溶剂合物及其制备方法，还涉及用本发明所得利希普坦溶剂合物制备的药物组合物及用途。该利希普坦溶剂合物以其粉末X-射线衍射图表征。