Aminopyrimidine Class Aggregation Inhibitor Effectively Blocks Aβ–Fibrinogen Interaction and Aβ-Induced Contact System Activation
作者:Pradeep K. Singh、Masanori Kawasaki、Hanna E. Berk-Rauch、Goushi Nishida、Takeshi Yamasaki、Michael A. Foley、Erin H. Norris、Sidney Strickland、Kazuyoshi Aso、Hyung Jin Ahn
DOI:10.1021/acs.biochem.7b01214
日期:2018.2.27
have a much stronger affinity for fibrinogen than Aβ monomers, we tested whether amyloid aggregation inhibitors could block the Aβ–fibrinogen interaction and found that some Aβ aggregation inhibitors showed moderate inhibitory efficacy against this interaction. We then modified a hit compound so that it not only showed a strong inhibitory efficacy toward the Aβ–fibrinogen interaction but also retained
越来越多的证据表明,纤维蛋白原是凝血级联反应中的关键蛋白,在阿尔茨海默氏病(AD)的循环功能障碍中起重要作用。先前的研究表明,纤维蛋白原与AD中的标志性病理蛋白β-淀粉样蛋白(Aβ)之间的相互作用会诱导抗纤溶酶的异常血凝块,延迟纤维蛋白溶解,增加炎症并加重AD小鼠模型的认知功能。由于Aβ低聚物对纤维蛋白原的亲和力比Aβ单体强得多,因此我们测试了淀粉样蛋白聚集抑制剂是否可以阻断Aβ-纤维蛋白原的相互作用,并发现某些Aβ聚集抑制剂对这种相互作用表现出中等的抑制作用。然后,我们修饰了一种命中化合物,使其不仅对Aβ-纤维蛋白原相互作用表现出强大的抑制作用,而且还保留了对Aβ42聚集抑制过程的潜能。此外,我们最畅销的化合物TDI-2760除了抑制Aβ-纤维蛋白原相互作用和Aβ聚集外,还调节了Aβ42诱导的接触系统活化,这是某些AD患者所观察到的病理状态。因此,TDI-2760具有减轻AD中血管异常以及Aβ聚集驱动病理的潜力。