N-[5-(5,6-dichloro-1H-indol-1-yl)pentyl]-2-mercaptoacetamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: N-[5-(5,6-dichloro-1H-indol-1-yl)pentyl]-2-mercaptoacetamide
• 英文别名: N-[5-(5,6-dichloro-1H-indol-1-yl)pentyl]-2-sulfanylacetamide；N-[5-(5,6-dichloroindol-1-yl)pentyl]-2-sulfanylacetamide
• 化学式: C₁₅H₁₈Cl₂N₂OS
• 分子量: 345.293
• InChiKey: MHKHGVSRGWQPII-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  35
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-[5-(5,6-dichloro-1H-indol-1-yl)pentyl]-2-mercaptoacetamide 在 碘 、 三乙胺 作用下， 以 氯仿 为溶剂， 反应 2.0h， 以73%的产率得到2,2'-disulfanediylbis[N-[5-(5,6-dichloro-1H-indol-1-yl)pentyl]acetamide]
  参考文献：
  名称：

  设计和合成巯基乙酰胺作为有效，选择性和脑通透性组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂。

  摘要：

  在我们的努力下，制备了一系列非异羟肟酸酯HDAC6抑制剂，以开发可能在中枢神经系统（CNS）疾病中使用的有效和选择性化合物，从而消除了通常与异羟肟酸酯相关的遗传毒性。在设计的巯基乙酰胺的帽基团中掺入了卤素，以增加大脑的可及性。吲哚类似物7e和喹啉类似物13a显示出有效的HDAC6抑制活性（IC50、11和2.8 nM）以及对HDAC1的优异选择性。发现7e和13a以及它们的酯前药14和二硫键前药15和16都可有效促进HEK细胞中的微管蛋白乙酰化。在微粒体温育中，二硫化物前药15和16也释放稳定浓度的7e和13a。发现在体内施用15和16会触发小鼠皮质中微管蛋白乙酰化的增加。这些结果表明，有必要进一步探索这些化合物以治疗中枢神经系统疾病。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.7b00012
• 作为产物：
  描述：

  5-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-戊醇 在 盐酸 、 三乙基硅烷 、 四溴化碳 、 sodium hydride 、 O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三苯基膦 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.58h， 生成 N-[5-(5,6-dichloro-1H-indol-1-yl)pentyl]-2-mercaptoacetamide
  参考文献：
  名称：

  设计和合成巯基乙酰胺作为有效，选择性和脑通透性组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂。

  摘要：

  在我们的努力下，制备了一系列非异羟肟酸酯HDAC6抑制剂，以开发可能在中枢神经系统（CNS）疾病中使用的有效和选择性化合物，从而消除了通常与异羟肟酸酯相关的遗传毒性。在设计的巯基乙酰胺的帽基团中掺入了卤素，以增加大脑的可及性。吲哚类似物7e和喹啉类似物13a显示出有效的HDAC6抑制活性（IC50、11和2.8 nM）以及对HDAC1的优异选择性。发现7e和13a以及它们的酯前药14和二硫键前药15和16都可有效促进HEK细胞中的微管蛋白乙酰化。在微粒体温育中，二硫化物前药15和16也释放稳定浓度的7e和13a。发现在体内施用15和16会触发小鼠皮质中微管蛋白乙酰化的增加。这些结果表明，有必要进一步探索这些化合物以治疗中枢神经系统疾病。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.7b00012

文献信息

• [EN] BICYCLIC AND TRICYCLIC CAP BEARING MERCAPTOACETAMIDE DERIVATIVES AS HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS BICYCLIQUES ET TRICYCLIQUES DE MERCAPTOACÉTAMIDE COIFFÉS A TITRE D'INHIBITEURS D'HISTONES DÉSACÉTYLASES
  申请人：UNIV ILLINOIS

  公开号：WO2017053360A1

  公开（公告）日：2017-03-30

  Histone deacetylases inhibitors (HDACIs) and compositions containing the same are disclosed. Methods of treating diseases and conditions wherein inhibition of HDAC provides a benefit, like a cancer, a neurodegenerative disorder, a peripheral neuropathy, a neurological disease, traumatic brain injury, stroke, hypertension, malaria, an autoimmune disease, autism, autism spectrum disorders, and inflammation, also are disclosed.

  揭示了组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACIs）及含有其的组合物。还揭示了治疗疾病和病况的方法，其中抑制HDAC提供益处，如癌症、神经退行性疾病、周围神经病变、神经系统疾病、创伤性脑损伤、中风、高血压、疟疾、自身免疫疾病、自闭症、自闭症谱系障碍和炎症。
• Design and Synthesis of Mercaptoacetamides as Potent, Selective, and Brain Permeable Histone Deacetylase 6 Inhibitors
  作者：Wei Lv、Guangming Zhang、Cyril Barinka、James H. Eubanks、Alan P. Kozikowski

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.7b00012

  日期：2017.5.11

  A series of nonhydroxamate HDAC6 inhibitors were prepared in our effort to develop potent and selective compounds for possible use in central nervous system (CNS) disorders, thus obviating the genotoxicity often associated with the hydroxamates. Halogens are incorporated in the cap groups of the designed mercaptoacetamides in order to increase brain accessibility. The indole analogue 7e and quinoline

  在我们的努力下，制备了一系列非异羟肟酸酯HDAC6抑制剂，以开发可能在中枢神经系统（CNS）疾病中使用的有效和选择性化合物，从而消除了通常与异羟肟酸酯相关的遗传毒性。在设计的巯基乙酰胺的帽基团中掺入了卤素，以增加大脑的可及性。吲哚类似物7e和喹啉类似物13a显示出有效的HDAC6抑制活性（IC50、11和2.8 nM）以及对HDAC1的优异选择性。发现7e和13a以及它们的酯前药14和二硫键前药15和16都可有效促进HEK细胞中的微管蛋白乙酰化。在微粒体温育中，二硫化物前药15和16也释放稳定浓度的7e和13a。发现在体内施用15和16会触发小鼠皮质中微管蛋白乙酰化的增加。这些结果表明，有必要进一步探索这些化合物以治疗中枢神经系统疾病。
• Molecular Basis for the Selective Inhibition of Histone Deacetylase 6 by a Mercaptoacetamide Inhibitor
  作者：Nicholas J. Porter、Sida Shen、Cyril Barinka、Alan P. Kozikowski、David W. Christianson

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.8b00487

  日期：2018.12.13

  Mercaptoacetamide histone deacetylase inhibitors are neuroprotective agents that do not exhibit the genotoxicity associated with more commonly used hydroxamate inhibitors. Here, we present the crystal structure of a selective mercaptoacetamide complexed with the C-terminal catalytic domain of HDAC6. When compared with the structure of a mercaptoacetamide bound to the class I isozyme HDAC8, different interactions are observed with the conserved tandem histidine pair in the active site. These differences likely contribute to the selectivity for inhibition of HDAC6, an important target for cancer chemotherapy and the treatment of neurodegenerative disease.