唯罗菲妮中间体 | 1103234-56-5

• 物质功能分类: 医药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 唯罗菲妮中间体
• 中文别名: 2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸；2,6-二氟-3-(丙磺酰氨基)苯甲酸；维罗菲尼中间体
• 英文名称: 2,6-difluoro-3-(propane-1-sulfonylamino)benzoic acid
• 英文别名: 2,6-difluoro-3-(propylsulfonamido)benzoic acid；2,6-difluoro-3-(((propan-1-yl)sulphonyl)amino)benzoic acid；2,6-difluoro-3-(propylsulfonylamino)benzoic acid
• CAS: 1103234-56-5
• 化学式: C₁₀H₁₁F₂NO₄S
• 分子量: 279.264
• InChiKey: RTAWCKGXCGSFJI-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  205～208℃
• 沸点：
  394.5±52.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.518

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  91.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 海关编码：
  2935009090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  室温且干燥

制备方法与用途

唯罗菲妮（VemuRAfenib）是美国FDA于2011年批准的一种BRAF抑制剂，主要用于治疗晚期黑色素瘤。临床研究显示，维罗非尼的耐药性较为突出，在患者最初几个月内病情有所缓解，但大多数情况下，黑色素瘤会在随后数月内复发。因此，寻找能够增强维罗非尼疗效的增敏剂变得尤为重要。

业内研究人员对维罗非尼的疗效增敏进行了关注，有研究发现苯乙双胍可以作为其增敏剂；另有研究从天然药物中寻找可能的维罗非尼增敏剂。

唯罗菲妮的中间体为2,6-二氟-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸，主要用于合成唯罗菲妮。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  唯罗菲妮中间体 在 aluminum (III) chloride 、 potassium acetate 、 potassium carbonate 、 三氟乙酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 19.92h， 生成
  参考文献：
  名称：

  Vemurafenib靶向MKK4的新型荧光标记类似物的设计与合成

  摘要：

  有丝分裂原活化的蛋白激酶激酶4（MKK4）在肝脏再生中起关键作用，并且正在作为刺激肝细胞增加增殖的靶标进行研究。因此，新的抑制MKK4的小分子可能代表治疗急性和慢性肝病的有前途的方法。荧光标记的化合物是用于大型化合物库的高通量筛选的有用工具。在这里，我们利用了FDA批准的BRAF抑制剂vemurafenib 1的基于氮杂吲哚的支架，该支架对MKK4表现出脱靶活性，以此作为我们荧光化合物设计的起点。支架的化学变化和优化导致选择了在MKK4上具有高结合亲和力的荧光5-TAMRA衍生物。化合物45 代表一种合适的工具化合物，用于荧光偏振测定法以鉴定新的MKK4小分子抑制剂。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2020.112901
• 作为产物：
  描述：

  2,6-二氟苯甲酸 在 硫酸 、 硝酸 、 铁粉 、 溶剂黄146 、 三乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 唯罗菲妮中间体
  参考文献：
  名称：

  Docking-based structural splicing and reassembly strategy to develop novel deazapurine derivatives as potent B-RafV600E inhibitors

  摘要：

  B-RafV600E突变广泛存在于多种人类癌症中。其抑制剂 vemurafenib 和 dabrafenib 已作为治疗无法切除的黑色素瘤的药物上市，这表明 B-RafV600E 是一个理想的药物靶点。这项研究的重点是开发新型B-RafV600E抑制剂，作为治疗各种B-RafV600E突变癌症的先导药物。利用分子建模方法，对 200 种大片药物进行拼接，生成 283 个片段，然后进行分子对接，以确定有效的片段。然后通过片段重组获得 B-RafV600E 潜在抑制剂的分子结构，再通过对接预测重组分子的生物活性。合成了预测生物活性较高的结构，然后进行体外研究，以确定有效的 B-RafV600E 抑制剂。通过基于对接的结构拼接方法，确定了与 B-RafV600E 铰链区结合的强效片段。利用该片段，通过结构重组设计出了 14 种新型结构，其中两种结构被预测为与已上市的 B-RafV600E 抑制剂一样强。生物学评价显示，化合物1m是一种强效的B-RafV600E抑制剂，其IC50值为0.05 μmol/L，低于vemurafenib的IC50值（0.13 μmol/L）。此外，与vemurafenib相比，1m对B-RafWT的选择性更强。此外，1m 在体外试验中表现出理想的溶解性、生物利用度和代谢稳定性。因此，我们通过基于对接的结构拼接和重组策略设计出了一种高效力和高选择性的 B-RafV600E 抑制剂，并通过药物合成和生物学评价进行了验证。

  DOI：

  10.1038/aps.2016.173
• 作为试剂：
  描述：

  5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 、 唯罗菲妮中间体 在 唯罗菲妮中间体 作用下， 以85的产率得到维罗非尼
  参考文献：
  名称：

  Processes for the manufacture of propane-1-sulfonic acid {3-[5-(4-chloro-phenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluoro-phenyl}-amide

  摘要：

  根据本发明，提供了制备化合物1的新工艺，以及用于这些工艺中使用的中间体和关键中间体的新合成路线。

  公开号：

  US08779150B2

文献信息

• [EN] PROTEIN KINASE INHIBITORS FOR PROMOTING LIVER REGENERATION OR REDUCING OR PREVENTING HEPATOCYTE DEATH<br/>[FR] INHIBITEURS DE PROTÉINE KINASE POUR FAVORISER LA RÉGÉNÉRATION DU FOIE, OU POUR RÉDUIRE OU PRÉVENIR LA MORT DES HÉPATOCYTES
  申请人：HEPAREGENIX GMBH

  公开号：WO2018134254A1

  公开（公告）日：2018-07-26

  The invention relates to MKK4 (mitogen-activated protein kinase 4) and their use in promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death. The MKK4 inhibitors selectively inhibit protein kinase MKK4 over protein kinases JNK and MKK7.

  这项发明涉及MKK4（有丝分裂原活化蛋白激酶4）及其在促进肝再生或减少或预防肝细胞死亡中的应用。这些MKK4抑制剂选择性地抑制蛋白激酶MKK4而不是蛋白激酶JNK和MKK7。
• [EN] PROTEIN KINASE MKK4 INHIBITORS FOR PROMOTING LIVER REGENERATION OR REDUCING OR PREVENTING HEPATOCYTE DEATH<br/>[FR] INHIBITEURS DE PROTÉINE KINASE MKK4 POUR FAVORISER LA RÉGÉNÉRATION HÉPATIQUE OU POUR RÉDUIRE OU PRÉVENIR LA MORT DES HÉPATOCYTES
  申请人：HEPAREGENIX GMBH

  公开号：WO2019149738A1

  公开（公告）日：2019-08-08

  The invention relates to pyrazolo-pyridine compounds which inhibit mitogen-activated protein kinase kinase 4 (MKK4) and in particular, selectively inhibit MKK4 over protein kinases JNK1 and MKK7. The compounds are useful for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death. They are further useful for treating osteoarthritis or rheumatoid arthritis, or CNS-related diseases.

  这项发明涉及抑制有丝分裂原活化蛋白激酶激酶4（MKK4）的吡唑啉-吡啶化合物，特别是选择性地抑制MKK4而不影响蛋白激酶JNK1和MKK7。这些化合物可用于促进肝再生或减少或预防肝细胞死亡。它们还可用于治疗骨关节炎或类风湿性关节炎，或中枢神经系统相关疾病。
• [EN] RAF INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS INHIBITEURS DE RAF KINASES ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：ARRAY BIOPHARMA INC

  公开号：WO2011025951A1

  公开（公告）日：2011-03-03

  Compounds of Formula (I) are useful for inhibition of Raf kinases. Methods of using compounds of Formula (I) and stereoisomers, tautomers and pharmaceutically acceptable salts thereof, for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, prevention or treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions are disclosed.

  式(I)的化合物对于抑制Raf激酶很有用。本文揭示了利用式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐，在哺乳动物细胞中进行体外、体内和体内诊断、预防或治疗这类疾病，或相关病理条件的方法。
• [EN] PYRAZOLE [3, 4-B] PYRIDINE RAF INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE RAF DE PYRAZOLE[3,4-B]PYRIDINE
  申请人：ARRAY BIOPHARMA INC

  公开号：WO2009111279A1

  公开（公告）日：2009-09-11

  Compounds of Formula I are useful for inhibition of Raf kinases. Methods of using compounds of Formula I and stereoisomers, tautomers, prodrugs and pharmaceutically acceptable salts thereof, for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, prevention or treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions are disclosed.

  公式I的化合物对于抑制Raf激酶很有用。本文揭示了利用公式I的化合物及其立体异构体、互变异构体、前药和药学上可接受的盐，在哺乳动物细胞中进行体外、体内和体内诊断、预防或治疗此类疾病或相关病理条件的方法。
• PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICALLY ACTIVE COMPOUNDS
  申请人：Hildbrand Stefan

  公开号：US20110028511A1

  公开（公告）日：2011-02-03

  According to the present invention there are provided novel processes for the manufacture of the compound of formula 1 as well as novel synthesis routes for key intermediates used in those processes.

  根据本发明提供了制备化合物1的新工艺，以及用于这些工艺中的关键中间体的新合成路线。