6-fluoro-2-[4-(morpholinomethyl)phenyl]quinoline-4-carboxylic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: 6-fluoro-2-[4-(morpholinomethyl)phenyl]quinoline-4-carboxylic acid
• 英文别名: 6-Fluoro-2-(4-(morpholinomethyl)phenyl)quinoline-4-carboxylic acid；6-fluoro-2-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]quinoline-4-carboxylic acid
• 化学式: C₂₁H₁₉FN₂O₃
• 分子量: 366.392
• InChiKey: PJWJFOSKDWSRKR-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.7
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  62.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-fluoro-2-[4-(morpholinomethyl)phenyl]quinoline-4-carboxylic acid 在 草酰氯 、 sodium hydride 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 mineral oil 为溶剂， 反应 41.5h， 生成 N-(4-dimethylaminophenyl)-6-fluoro-2-[4-(morpholinomethyl)phenyl]quinoline-4-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  具有抗血浆活性的喹啉-4-羧酸新衍生物。

  摘要：

  制备了最近公开的化合物DDD107498的新类似物。在体外检查了它们对氯喹敏感的NF54菌株的活性。还测试了最具活性的抗恶性疟原虫的K1菌株。几个新合成的化合物显示出有希望的抗血浆活性和选择性。单一化合物在感染了伯氏疟原虫的小鼠中显示出足够的寄生虫血症降低率（98.1％）。与对照相比，存活时间增加了一倍。将新化合物的生物学测试结果与所用药物的活性进行了比较。讨论了构效关系。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2017.02.043
• 作为产物：
  描述：

  4-溴甲基苯甲醛 在 三(五氟苯基)硼烷 、 potassium carbonate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 6-fluoro-2-[4-(morpholinomethyl)phenyl]quinoline-4-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  通过B（C6F5）3催化的苯胺-醛-丙酮酸氧化环氧化法合成取代的喹啉

  摘要：

  描述了一种无金属的方法，该方法通过B（C 6 F 5）3催化苯胺与醛衍生物和丙酮酸的环化反应来构建喹啉衍生物。这种三组分级联反应为轻松获得各种取代的喹啉-4-羧酸酯提供了一种有效的方法，产率为71％至92％。抗疟药DDD107498的克级正式合成进一步证明了该方法的实用性。

  DOI：

  10.1002/jhet.3730

文献信息

• [EN] ANTI-MALARIAL AGENTS<br/>[FR] AGENTS ANTIPALUDÉENS
  申请人：UNIV DUNDEE

  公开号：WO2013153357A1

  公开（公告）日：2013-10-17

  The present invention relates to a novel class of quinolone-4-carboxamide Pf3D7 inhibitors of general formula (I) (Formula (I)) wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 and X are as defined herein, to their use in medicine, and in the treatment of malaria in particular, to compositions containing them, to processes for their preparation and to intermediates used in such processes.

  本发明涉及一种新型的喹诺酮-4-羧酰胺Pf3D7抑制剂，其通式为(I)，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和X如本文所定义，以及它们在医学上的应用，特别是在治疗疟疾方面的应用，包含它们的组合物，用于它们的制备方法以及用于这些方法的中间体。
• Anti-Malarial Agents
  申请人：UNIVERSITY OF DUNDEE

  公开号：US20150045354A1

  公开（公告）日：2015-02-12

  The present invention relates to a novel class of quinolone-4-carboxamide Pf3D7 inhibitors of general formula (I) (Formula (I)) wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and X are as defined herein, to their use in medicine, and in the treatment of malaria in particular, to compositions containing them, to processes for their preparation and to intermediates used in such processes.

  本发明涉及一种新型的喹诺酮-4-羧酰胺 Pf3D7 抑制剂，其一般式为（I）（见式（I）），其中 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8 和 X 的定义如本文所述，以及它们在医学上的应用，特别是在疟疾治疗中的应用，包含它们的组合物，用于它们的制备方法，以及用于这些方法的中间体。
• Discovery of a Quinoline-4-carboxamide Derivative with a Novel Mechanism of Action, Multistage Antimalarial Activity, and Potent in Vivo Efficacy
  作者：Beatriz Baragaña、Neil R. Norcross、Caroline Wilson、Achim Porzelle、Irene Hallyburton、Raffaella Grimaldi、Maria Osuna-Cabello、Suzanne Norval、Jennifer Riley、Laste Stojanovski、Frederick R. C. Simeons、Paul G. Wyatt、Michael J. Delves、Stephan Meister、Sandra Duffy、Vicky M. Avery、Elizabeth A. Winzeler、Robert E. Sinden、Sergio Wittlin、Julie A. Frearson、David W. Gray、Alan H. Fairlamb、David Waterson、Simon F. Campbell、Paul Willis、Kevin D. Read、Ian H. Gilbert

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b00723

  日期：2016.11.10

  The antiplasmodial activity, DMPK properties, and efficacy of a series of quinoline-4-carboxamides are described. This series was identified from a phenotypic screen against the blood stage of Plasmodium falciparum (3D7) and displayed moderate potency but with suboptimal physicochemical properties and poor microsomal stability. The screening hit (1, EC50 = 120 nM) was optimized to lead molecules with

  描述了一系列 quinoline-4-carboxamides 的抗疟原虫活性、DMPK 特性和功效。该系列是从针对恶性疟原虫 (3D7) 血液阶段的表型筛选中确定的，显示出中等效力，但物理化学性质不理想，微粒体稳定性较差。筛选命中 (1, EC50 = 120 nM) 被优化为具有低纳摩尔体外效力的先导分子。药代动力学特征的改进导致几种化合物在伯氏疟原虫疟疾小鼠模型中显示出优异的口服功效，当口服给药 4 天时，ED90 值低于 1 mg/kg。有利的效力、选择性、DMPK 特性和功效，加上新的作用机制，抑制翻译延伸因子 2 (PfEF2)，
• A novel multiple-stage antimalarial agent that inhibits protein synthesis
  作者：Beatriz Baragaña、Irene Hallyburton、Marcus C. S. Lee、Neil R. Norcross、Raffaella Grimaldi、Thomas D. Otto、William R. Proto、Andrew M. Blagborough、Stephan Meister、Grennady Wirjanata、Andrea Ruecker、Leanna M. Upton、Tara S. Abraham、Mariana J. Almeida、Anupam Pradhan、Achim Porzelle、María Santos Martínez、Judith M. Bolscher、Andrew Woodland、Torsten Luksch、Suzanne Norval、Fabio Zuccotto、John Thomas、Frederick Simeons、Laste Stojanovski、Maria Osuna-Cabello、Paddy M. Brock、Tom S. Churcher、Katarzyna A. Sala、Sara E. Zakutansky、María Belén Jiménez-Díaz、Laura Maria Sanz、Jennifer Riley、Rajshekhar Basak、Michael Campbell、Vicky M. Avery、Robert W. Sauerwein、Koen J. Dechering、Rintis Noviyanti、Brice Campo、Julie A. Frearson、Iñigo Angulo-Barturen、Santiago Ferrer-Bazaga、Francisco Javier Gamo、Paul G. Wyatt、Didier Leroy、Peter Siegl、Michael J. Delves、Dennis E. Kyle、Sergio Wittlin、Jutta Marfurt、Ric N. Price、Robert E. Sinden、Elizabeth A. Winzeler、Susan A. Charman、Lidiya Bebrevska、David W. Gray、Simon Campbell、Alan H. Fairlamb、Paul A. Willis、Julian C. Rayner、David A. Fidock、Kevin D. Read、Ian H. Gilbert

  DOI：10.1038/nature14451

  日期：2015.6.18

  There is an urgent need for new drugs to treat malaria, with broad therapeutic potential and novel modes of action, to widen the scope of treatment and to overcome emerging drug resistance. Here we describe the discovery of DDD107498, a compound with a potent and novel spectrum of antimalarial activity against multiple life-cycle stages of the Plasmodium parasite, with good pharmacokinetic properties and an acceptable safety profile. DDD107498 demonstrates potential to address a variety of clinical needs, including single-dose treatment, transmission blocking and chemoprotection. DDD107498 was developed from a screening programme against blood-stage malaria parasites; its molecular target has been identified as translation elongation factor 2 (eEF2), which is responsible for the GTP-dependent translocation of the ribosome along messenger RNA, and is essential for protein synthesis. This discovery of eEF2 as a viable antimalarial drug target opens up new possibilities for drug discovery. The description of a compound (DDD107498) with antimalarial activity against multiple life-cycle stages of Plasmodium falciparum and good pharmacokinetic and safety properties, with potential for single-dose treatment, chemoprotection and prevention of transmission. With artemisinin resistance spreading, there is an urgent need to develop new therapeutics to target Plasmodium falciparum, the causative agent of malaria. Here Ian Gilbert and colleagues report the discovery of a compound (DDD107498) with antimalarial activity against multiple life-cycle stages of the parasite and good pharmacokinetic and safety properties. It is non-mutagenic and has potential for both single-dose treatment and once-weekly chemoprotection. DDD107498 acts through inhibition of cytosolic protein synthesis, with translation elongation factor eEF2 as its target.

  迫切需要新药物来治疗疟疾，这些药物应具有广泛的治疗潜力和新颖的作用机制，以扩大治疗范围并克服新出现的药物耐药性。在这里，我们描述了DDD107498的发现，这是一种对多种疟原虫生命周期阶段具有强效和新颖抗疟活性的化合物，其药代动力学性质良好并且安全性可接受。DDD107498展现了满足多种临床需求的潜力，包括单剂量治疗、传播阻断和化学保护。DDD107498是在针对血液阶段疟原虫的筛选项目中开发的，其分子靶标已确定为翻译延伸因子2（eEF2），该因子负责GTP依赖的核糖体沿信使RNA的转位，并对蛋白质合成至关重要。将eEF2发现为一个可行的抗疟药物靶标，开启了药物发现的新可能性。DDD107498是一种对多种疟原虫生命周期阶段具有抗疟活性、药代动力学和安全性良好的化合物，具有单剂量治疗、化学保护和预防传播的潜力。随着青蒿素耐药性的传播，迫切需要开发新疗法以针对引起疟疾的疟原虫。在这里，Ian Gilbert和他的同事报告了一种具有对疟原虫多个生命周期阶段抗疟活性且具有良好药代动力学和安全性特性的化合物（DDD107498）的发现。该化合物无诱变性，有潜力用于单剂量治疗和每周一次的化学保护。DDD107498通过抑制细胞质蛋白质合成发挥作用，其靶标是翻译延伸因子eEF2。
• [EN] SILICON INCORPORATED QUINOLINES WITH ANTI-MALARIAL AND ANTI-TOXOPLASMOSIS ACTIVITY<br/>[FR] QUINOLÉINES À SILICIUM INCORPORÉ PRÉSENTANT UNE ACTIVITÉ ANTI-PALUDÉENNE ET ANTI-TOXOPLASMOSE
  申请人：COUNCIL SCIENT IND RES

  公开号：WO2017168448A1

  公开（公告）日：2017-10-05

  The present invention discloses a silicon incorporated quinoline of formula (I) wherein, X, Y, A, R1 and R2 are as described. The present invention further discloses a process for the preparation of silicon incorporated quinolines of formula I; a pharmaceutical composition comprising silicon incorporated quinolines of formula (I) or pharmaceutically acceptable salt thereof. The present invention also discloses a method for treating diseases caused by Plasmodium falciparum or other coccidian parasites using the silicon incorporated quinolines of formula I or pharmaceutically acceptable salt thereof.

  本发明公开了一种具有化学式（I）的硅掺杂喹啉，其中，X、Y、A、R1和R2如所述。本发明还公开了一种制备化学式I的硅掺杂喹啉的方法；一种包含化学式（I）的硅掺杂喹啉或其药用可接受盐的药物组合物。本发明还公开了一种使用化学式I的硅掺杂喹啉或其药用可接受盐治疗由疟原虫或其他球虫寄生虫引起的疾病的方法。